制备磷酸二酯酶-4抑制剂的方法技术

一种制备式Ⅸ和式Ⅸａ化合物的方法，所述方法包括步骤Ｃ：在钯催化剂和膦配体的存在下，在溶剂Ａ中使式Ⅴａ化合物与式Ⅶ或式Ⅶａ化合物在胺碱中反应，生成式Ⅷ或式Ⅷａ化合物，其中Ⅴａ中的－ＯＲ↑［１］为适当的离去基团；且溶剂Ａ为二甲基氨基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、甲基乙酰胺、醚或其混合物，　　　　＊＊＊。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
专利
本专利技术涉及制备磷酸二酯酶-4抑制剂的方法。具体地讲，本专利技术涉及制备联芳基取代的1，8-萘啶-4(1H)-酮类化合物的方法。相关背景激素为对细胞活性具有各种影响的化合物。在很多方面，激素作为信使触发特定的细胞应答和活性。但许多由激素产生的作用不仅仅由激素单独作用产生。而是激素首先与受体结合，从而触发随后影响细胞活性的第二种化合物的释放。在这种情况下，该激素称作第一信使，而第二种化合物称作第二信使。已知环单磷酸腺苷(3’，5’-环单磷酸腺苷，“cAMP”或“环AMP”)为激素(包括肾上腺素、胰高血糖素、降钙素、促肾上腺皮质激素、促脂素、促黄体激素、去甲肾上腺素、甲状旁腺激素、促甲状腺激素以及加压素)的第二信使。因此，cAMP介导细胞对激素的应答。环AMP也介导细胞对各种神经递质的应答。磷酸二酯酶(“PDE”)为将3’，5’环核苷酸代谢为5’单磷酸核苷的酶家族，从而中止了cAMP第二信使的活性。一种特别的具有高亲合性、cAMP特异性的4型PDE-磷酸二酯酶-4(“PDE4”，也称作“PDE-IV”)作为新型平喘和消炎化合物开发的可能目标引起了人们的兴趣。已知PDE4存在至少4种同工酶，各自由不同的基因编码。四种已知的PDF4基因产物中的每一种均被认为在变应性和/或炎性反应中起不同的作用。因此，认为抑制PDF4、特别是产生不良反应的特定的PDE4同型体(isoform)可改善变应性和炎性症状。需要提供抑制PDE4活性的新型化合物和组合物。使用PDE4抑制剂的主要顾虑是呕吐的副作用，已在一些候选化合物中观察到该副作用，参见C.Burnouf等，(″Burnouf″)，Ann.Rep.In Med.Chem.，3391-109(1998)。B.Hughes等，Br.J.Pharmacol.，1181183-1191(1996)；M.J.Perry等，Cell Biochem.Biophys.，29113-132(1998)；S.B.Christensen等，J.Med.Chem.，41821-835(1998)；并且Burnouf描述了由各种化合物引起的范围很广的不同严重性的不良副作用。如M.D.Houslay等，Adv.In Pharmacol.，44225-342(1998)和D.Spina等，Adv.In Pharmacol.，4433-89(1998)所述，对治疗用PDE4抑制剂存在极大的兴趣并进行了广泛研究。国际专利公开WO 9422852描述了作为PDF4抑制剂的喹啉类化合物。国际专利公开WO 9907704描述了作为PDF4抑制剂的1-芳基-1，8-萘啶-4-酮衍生物。A.H.Cook等在J.Chem.Soc.，413-417(1943)中描述了γ-吡啶基喹啉。下述文献描述了其他喹啉化合物Kei Manabe等，J.Org.Chem.，58(24)6692-6700(1993)；Kei Manabe等，J.Am.Chem.Soc.，115(12)5324-5325(1993)；Kei Manabe等，J.Am.Chem.Soc.，114(17)6940-6941(1992)。不同的研究者描述了在各种治疗和应用中有效的包含环状体系的化合物。例如国际专利公开WO 98/25883描述了作为钙激活中性蛋白酶(calpain)抑制剂的氧代苯甲酰胺，欧洲专利公开EP 811610、美国专利5,679,712、5,693,672和5,747,541描述了作为钠离子通道阻滞剂的取代的苯甲酰胍，美国专利5,736,297描述了用作光敏组合物的环状体系。美国专利5,491,147、5,608,070、5,622,977、5,739,144、5,776,958、5,780,477、5,786,354、5,798,373、5,849,770、5,859,034、5,866,593、5,891,896以及国际专利公开WO 95/35283描述了为三取代芳基或杂芳苯基衍生物的PDF4抑制剂。美国专利5,580,888描述了为苯乙烯衍生物的PDF4抑制剂。美国专利5,550,137描述了为苯基氨基羰基衍生物的PDF4抑制剂。美国专利5,340,827描述了为苯基甲酰胺化合物的PDF4抑制剂。美国专利5,780,478描述了为四取代苯基衍生物的PDF4抑制剂。国际专利公开WO 96/00215描述了为取代肟衍生物的PDF4抑制剂。美国专利5,633,257描述了为环(烷基和烯基)苯基-烯基(芳基和杂芳基)化合物的PDF4抑制剂。专利技术概述一方面，本专利技术涉及一种制备用于单釜制备磷酸二酯酶-4抑制剂的式V中间体的方法 另一方面，本专利技术涉及一种制备为磷酸二酯酶-4抑制剂的式IX和式IXa化合物的方法 磷酸二酯酶-4抑制剂已被用于治疗哺乳动物的多种疾病例如哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、嗜酸性肉芽肿、牛皮癣和其它良性或恶性增生性皮肤疾病、内毒素性休克(和相关病症例如马的蹄叶炎和绞痛)、败血症性休克、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、心肌和脑再灌注损伤、炎性关节炎、骨质疏松症、慢性肾小球性肾炎、特异反应性皮炎、荨麻疹、成人呼吸窘迫综合症、婴儿呼吸窘迫综合症、动物慢性阻塞性肺病、尿崩症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、春季结膜炎、动脉再狭窄、动脉粥样硬化、神经原炎症、疼痛、咳嗽、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、移植排斥和移植物抗宿主病、胃酸分泌过多、(细菌、真菌或病毒诱导的)脓毒症或败血症性休克、炎症和细胞因子介导的慢性组织变性、骨关节炎、癌、恶病质、肌肉萎缩、抑郁症、记忆减退、单相抑郁、伴有炎性成分的急慢性神经变性性疾病、帕金森病、阿尔茨海默氏病、脊索创伤、颅脑损伤、多发性硬化、肿瘤生长和正常组织的癌性侵入。专利技术详述在一个实施方案中，式IX化合物制备可从式V中间体的制备开始 其中-OR1为在标准文本(如在Theodora W.Greene和Peter G MWuts(1991)编著，Protective Group in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，第二版，和Philip J，Kocienski(1994)编著，ProtectiveGroup(保护基团))中公开的合适离去基团。例如R1可任选为C1-8烷基、芳基和杂芳基，其中所述取代基选自芳基和C1-8烷基；R3为C1-8烷基、芳基或杂芳基，任选被卤素、B(OH)2、-C≡CH、芳基、杂芳基、C1-10烷基、烷氧基、酮、醇、三氟甲磺酸酯(triflate)、甲磺酸酯(mesylate)、酰胺、酯、酮、缩醛、磷酸酯、锡烷、甲硅烷基、B(OR)2(其中R为C1-8烷基或芳基)单-、二-、三-或四-取代；所述方法包括步骤A在碱的存在下，在非亲核溶剂中使式II化合物与式I化合物反应，生成式III化合物， 其中R2各自独立地为C1-8烷基，任选被C1-8烷基(如甲基或乙基)、芳基(如苯基)或杂芳基单-或二-取代； 其中R4为溴或氯； 和步骤B在碱的存在下，在非亲核溶剂中将式III化合物与式IV的胺化合物生成式V化合物，R3-NH2IV。步骤B的非亲核溶剂如前步骤A定义。同样，步骤B的碱如前步骤A定义。步骤A中，碱与式I化合物的摩尔比可本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：J·阿尔巴内泽沃尔克，J·A·默里，A·索黑利，S·A·斯普林菲尔德，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：