作为白三烯拮抗剂的喹啉衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及通式Ⅰ的新杂环化合物，其中，Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］彼此独立地代表氢原子或卤素；Ｘ↓［３］和Ｘ↓［４］彼此独立地代表，氢原子，卤原子，硝基，氰基，三氟甲基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，羧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷酯基；Ｚ是键，Ｏ，Ｓ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）↓［２］，ＮＨ，或ＣＨ↓［２］；Ｒ↓［１］是氢或直链或支链、饱和或不饱和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烃链；Ｒ↓［３］是氢，直链或支链、饱和或不饱和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烃链，未取代或取代的苯基或未取代或取代的苄基，上述取代基是一个或几个定义如上的Ｘ↓［３］和Ｘ↓［４］；或基团Ｒ↓［１］－［Ｃ］↓［ｐ］－Ｒ↓［３］代表环丙基；当Ｚ代表键时，ｐ可以是０，或当Ｒ↓［１］＝Ｒ↓［３］＝氢原子时，ｐ可以是１－６的整数；Ａ是ＣＯＯＲ↓［２］或１Ｈ－四唑，其中Ｒ↓［２］＝Ｒ↓［１］定义如上，或Ｒ↓［２］是药学上可接受的阳离子。本发明专利技术化合物是用于人或兽医的有效的白三烯拮抗剂。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
作为白三烯拮抗剂的喹啉衍生物本专利技术涉及至今未知的用于人和兽医治疗的化合物，其药学上可接受的盐，其生物可逆的衍生物，制备所述新化合物的方法，含有新化合物的药物组合物，药物组合物的剂量单位，和使用所述组合物和剂量单位治疗病人的方法。白三烯，是花生四烯酸经5-脂氧合酶路径新陈代谢形成的，它涉及许多病生理机能，如支气管缩小，等离子渗出，冠状动脉痉挛，白血球趋药性和中性白细胞去粒1。因此开发抑制5-脂氧合酶并因此抑制白三烯的产生，或具有白三烯拮抗作用的化合物是特别值得关注的。国际专利申请No.PCT/DK88/00188(公开号No.WO89/05294)描述了一系列具有拮抗白三烯和抑制5-脂氧合酶活性的喹啉基甲氧苯基取代的氨基苯氧基烷基酸。国际专利申请No.PCT/US89/02692(公开号No.WO89/12629)描述了-系列具有拮抗白三烯活性的喹啉基乙基苯氧基甲基苯氧基烷基取代的酸。国际专利申请No.PCT/DK93/00201(公开号No.WO91/03466)描述了一系列具有拮抗白三烯活性的喹啉基甲氧取代的N-苯基取代的异丝氨酸(即，3-氨基-2-羟基丙酸)衍生物。国际专利申请No.PCT/DK90/00254(公开号No.WO94/03431)描述了一系列具有很好拮抗白三烯活性的喹啉基乙基取代的N-苯基取代的异丝氨酸衍生物。现在，我们惊奇地发现，定义如通式I的化合物是有效的白三烯拮抗剂。这些化合物的新结构特点，包括一任意被卤素取代的喹啉环，通过E-CH＝CH-键合到苯胺的间位，并进一步偶合一取代的苄基，如通式I所示，此化合物具有长时间保持白三烯拮抗活性的特点，特别是在人血清白蛋白-->存在时。本专利技术化合物具有通式I结构其中，X1和X2彼此独立地代表氢原子或卤素；X3和X4彼此独立地代表，氢原子，卤原子，硝基，氰基，三氟甲基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羧基或C1-C4烷酯基；Z是键，O，S，S(O)，S(O)2，NH，或CH2；R1是氢或直链或支链、饱和或不饱和C1-C6烃链；R3是氢，直链或支链、饱和或不饱和C1-C12烃链，未取代或取代的苯基或未取代或取代的苄基，上述取代基是一个或几个定义如上的X3和X4；或基团R1-[C]p-R3代表环丙基；当Z代表键时，p可以是0，或当R1＝R3＝氢原子时，p可以是1-6的整数；A是COOR2或1H-四唑，其中R2＝R1定义如上，或R2是药学上可接受的阳离子。优选地，X1和X2彼此独立地代表氢，氟，氯；X3代表氢；X4代表氢，氟，氯，溴；Z是在邻位的O或S；p是1；R1是氢，R3是氢或直链或支链、饱和或不饱和C1-C6烃链，或苯基；且A是COOR2，其中R2是氢，C1-C3烷基，碱金属阳离子，或四唑-5-基。特别优选的化合物选自：E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)-乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]-2-甲基丙酸，E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)-乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]-2-甲基戊酸，E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)-乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸，E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)-乙基)苯基氨基甲基)-4-溴苯氧基]己酸，E-2-[2-(3-(2-(7-氟喹啉-2-基)-乙基)苯基氨基甲基]苯氧基己酸，E-2-[2-(3-(2-(6，7-氟喹啉-2-基)-乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸，钠盐。-->这里所描述的化合物含有一个或几个不对称中心并因此引起立体异构体；例如，对映异构体或非对映异构体。本专利技术包括所有这些可能的立体异构体。因此，特别优选的化合物是(S)(+)-E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)-乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸。本专利技术通式I化合物的盐可通过与药学上可接受的无机酸或有机酸反应得到，例如氢氯酸，氢溴酸和氢碘酸，磷酸，硫酸，硝酸，对甲苯磺酸，甲磺酸，甲酸，乙酸，丙酸，柠檬酸，酒石酸，和马来酸，这些例子并非用于限制本专利技术。本专利技术通式I化合物的盐还可通过与药学上可接受的无机碱或有机碱反应得到。与药学上可接受的无毒碱形成的盐可以是碱金属盐和碱土金属盐，如锂，钠，钾，镁，钙盐，同样也可以是氨和合适的无毒胺，如C1-C6烷基胺，例如，三乙胺，C1-C6烷醇胺，例如，二乙醇胺或三乙醇胺，普鲁卡因，环烷胺，例如，二环己基胺，苄基胺，例如，N-甲基苄基胺，N-乙基苄基胺，N-苄基-β-苯乙胺，N，N’-二苄基乙二胺或二苄基胺，和杂环胺，例如，吗啉，N-乙基哌啶等等。即使本专利技术的化合物进入肠道可被很好的吸收，在某些情况下，优选将本专利技术的化合物制成生物可逆的衍生物，即，制备所谓的前药，优选的衍生物是那些物理化学性质可增加其在生理pH下的溶解度和/或吸收和/或生物可利用率的化合物。这些衍生物例如是本专利技术化合物的N-羟甲基衍生物的酯，这类化合物的制备通过本专利技术化合物仲胺官能团与甲醛2345反应制备，然后与合适的酸性化合物或这类化合物的活性衍生物反应，例如与酸式硫酸盐6，N，N-二甲基甘氨酸，N，N-二乙基-β-丙氨酸，或磷酸7，但其它可形成具有希望的物理化学性质的生物可逆衍生物的合适的酸也可使用。-->另外的例子包括与分子中酸官能团形成酯，如简单的酯，例如，甲基或乙基，酰氧基烷基，烷氧羰氧烷基或氨基酰氧烷基酯，它们在体内或体外很容易水解。上述酯中，我们优选下面的：具有3-6个碳原子的烷酰氧甲基，具有4-6个碳原子的1-(烷酰氧)乙基，具有3-6个碳原子的烷氧羰氧甲基，具有4-6个碳原子的1-(烷氧羰氧)乙基，和具有2-6个碳原子的α-氨基烷酰氧甲基。其它优选的酯有内酯，例如3-苯并[C]呋喃酮基)(3-phthalidyl)，4-巴豆内酰基(4-crotonolactonyl)，γ-丁内酰-4-基(γ-butyrolacton-4-yl)酯。同样，也包括在本专利技术范围内的是甲氧甲基，氰基甲基或单或二烷基取代的氨基烷基酯，如，3-二甲基氨基乙基，2-二乙基氨基乙基，或3-二甲基氨基丙基酯。优选那些在肠内环境吸收好，且在吸收过程中或吸收后水解为通式I化合物的酯。这些例子并非用于限制本专利技术，其它的涉及可改善本专利技术化合物物理化学性质和溶解度的方法在此也可使用。5-脂氧合酶抑制剂和白三烯拮抗剂将用于治疗哮喘，变应性变态反应，类风湿性关节炎，脊椎关节炎，痛风，动脉粥样硬化，增生性或炎症性皮肤病，如牛皮癣和变应性湿疹，慢性炎症性肠疾病和其它炎症情况，血管痉挛伴随心绞痛，肺动脉高血压，囊纤维化，成人呼吸困难综合征，局部缺血和reperfusion损伤，偏头疼，等等8(参见E.J.Goetzl，D.G.Payan andD.W.Godman，J.Clin，Immunol，4(1984)79)。特异性5-脂氧合酶抑制剂和白三烯拮抗剂的鉴定是一种新路径，在治疗多样性临床病症方面有广泛含意。花生四烯酸新陈代谢的抑制剂可使用用[1-14C]花生四烯酸酯标记并用钙离子载体A231879刺激的鼠腹膜白细胞鉴定。观察到本专利技术化合物在分析浓度10μM抑制新陈代谢。白三烯拮抗剂通过观察豚鼠回肠条在生理缓冲液中加入纯白三烯D4(LTD4)9时引起的收缩来鉴定。当本专利技术的本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物，其药学上可接受的盐和体内可水解的酯：＊＊＊ Ⅰ其中，Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］彼此独立地代表氢原子或卤素；Ｘ↓［３］和Ｘ↓［４］彼皮独立地代表，氢原子，卤原子，硝基，氰基，三氟甲基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［１］ －Ｃ↓［４］烷氧基，羧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷酯基；Ｚ是键，Ｏ，Ｓ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）↓［２］，ＮＨ，或ＣＨ↓［２］；Ｒ↓［１］是氢或直链或支链、饱和或不饱和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烃链；Ｒ↓［３］是氢，直链或支链、饱和或不饱和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烃链，未取代或取代的苯基或未取代或取代的苄基，上述取代基是一个或几个定义如上的Ｘ↓［３］和Ｘ↓［４］；或基团Ｒ↓［１］－［Ｃ］↓［ｐ］－Ｒ↓［３］代表环丙基；当Ｚ代表键时，ｐ可以是０，或当Ｒ↓［１］＝Ｒ↓［３］＝氢原子时，ｐ可以是１－６的整数；Ａ是ＣＯＯＲ↓［２］或１Ｈ－四唑，其中Ｒ↓［２］＝Ｒ↓［１］定义如上，或Ｒ↓［２］是药学上可接受的阳离子。

【技术特征摘要】
GB 1994-7-20 9414590.11、通式I的化合物，其药学上可接受的盐和体内可水解的酯：其中，X1和X2彼此独立地代表氢原子或卤素；X3和X4彼皮独立地代表，氢原子，卤原子，硝基，氰基，三氟甲基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羧基或C1-C4烷酯基；Z是键，O，S，S(O)，S(O)2，NH，或CH2；R1是氢或直链或支链、饱和或不饱和C1-C6烃链；R3是氢，直链或支链、饱和或不饱和C1-C12烃链，未取代或取代的苯基或未取代或取代的苄基，上述取代基是一个或几个定义如上的X3和X4；或基团R1-[C]p-R3代表环丙基；当Z代表键时，p可以是0，或当R1＝R3＝氢原子时，p可以是1-6的整数；A是COOR2或1H-四唑，其中R2＝R1定义如上，或R2是药学上可接受的阳离子。2、权利要求1的化合物，其中X1和X2彼此独立地代表氢，氟或氯；X3代表氢；X4代表氢，氟，氯或溴；Z是在邻位的O或S；p是1；R1是氢，R3是氢或直链或支链、饱和或不饱和C1-C6烃链，或苯基；且A是COOR2，其中R2是氢，C1-C3烷基，碱金属阳离子，或四唑-5-基。3、权利要求1的盐，选自与氢氯酸，氢溴酸和氢碘酸，磷酸，硫酸，硝酸，对甲苯磺酸，甲磺酸，甲酸，乙酸，丙酸，柠檬酸，酒石酸，和马来酸成的盐，和锂，钠，钾，镁，钙盐，同样也可以是氨，C1-C6烷基胺，C1-C6烷醇胺，普鲁卡因，环烷胺，苄基胺，和杂环胺盐。4、权利要求1的化合物，选自：E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)-乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]-2-甲基丙酸；-->E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)-乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]-2-甲基戊酸；E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)-乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸；E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)-乙基)苯基氨基甲基)-4-溴苯氧基]己酸；E-2-[2-(3-(2-(7-氟喹啉-2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：D柯尔斯坦，S拉克林，
申请(专利权)人：里奥药物制品有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]