基质金属蛋白酶抑制剂制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的化合物或其盐、水合物或溶剂化物，其中：Ｘ是－ＣＯ↓［２］Ｈ或－ＣＯＮＨＯＨ基团；Ｙ和Ｚ独立地是硫或氧，它们中至少一个是硫；Ｒ↓［１］是氢、羟基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链烯基或（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基；Ｒ↓［２］是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２４］）烷基、苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或苯基（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］烷基）Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，任何基团可以被（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、卤素或氰基（ＣＮ）任意取代；Ｒ↓［３］是其中任何官能团可以被保护的天然α－氨基酸的特征侧链、可以被任意取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；Ｒ↓［４］是氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、任意取代的苯基或杂芳基，或式－（Ｑ－Ｏ）↓［ｎ］－Ｑ的基团，其中Ｑ是直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基且其中ｎ是＞１的整数，在基团Ｒ↓［４］中无连续线性原子数目大于１２；任何上述的烷基或链烯基为直链或支链。本发明专利技术的化合物适用于人体和兽医领域。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的基质金属蛋白酶抑制剂，它们是基于琥珀酰胺的异羟肟酸或羧酸硫代酰胺类化合物。本专利技术还涉及它们的制备方法、含有它们的药物组合物，以及这些化合物在药物中的用途。特别是，所述化合物是涉及组织降解的基质金属蛋白酶的抑制剂。此外，本专利技术的一些化合物是细胞释放肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的抑制剂。迄今为止已表征了至少16种不同的但高度同源的MMP类物质。它们共同具有负责连接锌的HisGluXaaGlyHis基元的催化结构域，这对于催化功能是必需的。MMP族的成员由于存在或不存在附加结构域而在结构上彼此不同，这些附加结构域对活性，例如底物特异性、抑制剂的结合、基质结合以及细胞表面定位作用，产生影响(参见H．Birkedal-hansen；W．G．Moore，M．K．BoddenC．J．Windsor；B．Birkedal-hansen；A．DeCarloCrit．Rev．Oral Biol．Med．(1993)4，197-250和A．E．Chambers；L．M．Matristan国立癌症研究所杂志(J．Natl．Cancer Inst．)(1997)89(17)，1260-1270)。通过其底物选择性已鉴定出三类主要的MMP胶原酶降解原纤维胶原，溶基质素选择蛋白聚糖和糖蛋白作为底物，而明胶酶在非原纤维和变性胶原(明胶)的降解中特别有效。人们认为对基质金属蛋白酶作用具有抑制活性的化合物在涉及组织分解和炎症的病症的治疗或预防中特别有效，如类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质稀少(osteopenia)如骨质疏松症、齿根骨膜炎、齿龈炎、角膜表皮或胃溃疡以及肿瘤转移、侵染和生长。MMP抑制剂在神经炎性疾病，包括那些与髓磷脂降解有关的神经炎疾病(例如多发性硬化)的治疗中，以及在血管生成依赖性疾病，包括关节炎病症和实体瘤生长以及牛皮癣、增生性视网膜病、新生血管性青光眼、眼瘤、血管纤维瘤和血管瘤的治疗中也具有潜在的价值。然而，人们仍然不完全了解单个MMP在任何上述疾病状态中的相关作用。TNF-α是一种细胞因子，其以28-kDa前体生成且以活性的17-kDa形式释放。这种活性形式可以体内介导大量有害作用，包括炎症、发热、心血管效应、出血、凝固和急性期反应，在急性感染和休克状态中也观察到的类似症状。长时间使用TNF-α可引起恶病质和食欲缺乏；过量TNF-α的蓄积可以致命。所以，能够抑制TNF-α的生成或作用的化合物在多种炎症、感染、免疫性和恶性疾病的治疗或预防中特别有效。所述疾病包括但不限于脓毒性休克、血液动力性休克和脓毒病综合征、局部缺血后再灌注损伤、疟疾、节段性回肠炎、分支杆菌性感染、脑膜炎、牛皮癣、充血性心力衰竭、纤维变性疾病、恶病质、移植排斥、癌症、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、多发性硬化、辐射损伤、免疫抑制性单克隆抗体给药继发性中毒和氧过多性肺泡损伤。TNF-α转化酶是一种参与TNF-α生物合成的金属蛋白酶。抑制TNF-α转化酶就可以抑制TNF-α的生成。由于在若干种以MMP介导的组织降解为特征的病症，包括多发性硬化、关节炎和癌症中，业已发现了TNF-α的过度生成，所以能够同时抑制MMP和TNF-α生成的化合物可能在和上述两种机理有关的疾病或病症的治疗或预防中特别有效。许多已知MMP抑制剂是基于天然氨基酸的肽衍生物，以及MMP天然底物中切割位点的类似物。其它已知的MMP抑制剂在结构上肽特征很少，可以被视作假肽类物质或拟肽物。这些化合物常常带有锌结合基团，最常见的是异羟肟酸、羧酸、巯基、氧化了的亚磷(例如次膦酸、膦酰胺，包括氨基膦酸)基团。已知有两类假肽或拟肽MMP抑制剂分别带有异羟肟酸基团和羧酸基团作为它们各自的锌结合基团。几无例外的是，这些已知抑制剂可以用结构式(A)表示 其中X是锌结合异羟肟酸(-CONHOH)或羧酸(-COOH)基团，并且基团R1至R5按照现有技术中此类化合物的具体定义来变化。在上述化合物中，在所属
中一般认为，改变锌结合基团和取代基R1、R2和R3对MMP类物质的相对抑制作用可产生明显影响。基团X被认为是通过在活性位点中结合Zn(Ⅱ)离子来和MMP类物质相互作用。通常，在针对多种MMP类物质的抑制活性方面，异羟肟酸优于羧酸。然而，与其它取代基结合在一起的羧酸基团可以选择性地抑制明胶酶(EP-489，577-A)。据信，R1、R2和R3基团分别占据了天然酶底物的P1、P1I和P2I氨基酸侧链结合位点。这表明较大的R1取代基可以提高对抗溶基质素的活性，位于R2的(C1-C6)烷基(如异丁基)对于抗胶原酶活性来说是优选的，同时位于R2的苯基烷基(例如苯基丙基)可以产生对明胶酶而不是其它MMP类物质的选择性。尽管已知许多MMP抑制剂具有体外活性，但多数不适合进一步被开发成为药物，这归因于它们在以药学上可接受的剂量口服给药时缺乏有效活性。虽然已知有多种因素影响口服生物利用度，但设计出具有高度口服生物利用度的酶抑制剂远非那么简单。寻找出令活性的内在水平、水溶解度、口服吸收和药代动力学达到良好平衡的取代基R1、R2、R3、R4和R5组合在所属
中始终是一个难题，因为上述性质随R1-R5改变的变化方式无法预测。鉴定出具有上述特性的基于异羟肟酸和羧酸的MMP抑制剂始终是该领域的探索目标。如今，我们发现了新的有效的异羟肟酸和羧酸硫代酰胺衍生物，这些衍生物具有极佳的口服生物利用度，和在口服给药后具有较长的作用时间和优于结构上接近的有关类似物的药代动力学分布图。因此，本专利技术涉及一类前所未知的下式(Ⅰ)的化合物，其中X是异羟肟酸或羧酸基团，其主要特征在于Y和Z基团中的一个或两个为S原子。本专利技术提供通式(Ⅰ)的化合物或其盐、水合物或溶剂化物 其中X是-CO2H或-CONHOH基团；Y和Z独立地是硫或氧，它们中至少一个是硫；R1是氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基，或(C3-C8)环烷基；R2是(C1-C24)烷基、苯基(C1-C6)烷基，或苯基(C0-C6烷基)O(C1-C6)烷基，任何这些基团可以被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素或氰基(CN)任意取代；R3是其中任何官能团可以被保护的天然α-氨基酸的特征侧链、可以被任意取代的(C1-C6)烷基，或环烷基(C1-C6)烷基；R4是氢、(C1-C6)烷基、苯基(C1-C6)烷基、任意取代的苯基或杂芳基，或式-(Q-O)n-Q的基团，其中Q是直链或支链(C1-C6)烷基，其中n是＞1的整数，且在基团R4中连续线性原子数不超过12；任何上述烷基或链烯基为直链或支链。除非作出相反定义，本说明书中所用的下列术语含义如下“烷基”是指只由碳和氢组成的直链或支链烷基基团，不具有不饱和，并且含有多个特定的碳原子，包括如甲基、正丙基、异丁基、叔丁基、己基和十二烷基。“(C2-C6)链烯基”是指含有2-6个碳原子、具有至少一个立体化学合适的为E或Z的双键的直链或支链烯基。该术语包括，例如，乙烯基、烯丙基、1-和2-丁烯基及2-甲基-2-丙烯基。“烷氧基”是指式-OR的基团，其中R是定义如上的烷基，例如甲氧基、正丙氧基、叔丁氧基和类似基团。“环烷基”是指含有3-8个碳原子的饱和脂环基并且包括，例如，环丙基、环戊基、环己基和本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物，或其盐、水合物或溶剂化物＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｘ是－ＣＯ↓［２］Ｈ或－ＣＯＮＨＯＨ基团；Ｙ和Ｚ独立地是硫或氧，它们中至少一个是硫；Ｒ↓［１］是氢、羟基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链烯基 或（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基；Ｒ↓［２］是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２４］）烷基、苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或苯基（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］烷基）Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，其中任何基团可以被（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、卤素或氰基（ＣＮ）任意取代；Ｒ↓［３］是其中任何官能团可以被保护的天然α－氨基酸的特征侧链、可以被任意取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；Ｒ↓［４］是氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、任意取代的苯基或杂芳基，或式－（Ｑ－Ｏ）↓［ｎ］－Ｑ的基团，其中Ｑ是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基且其中ｎ是＞１的整数，且在基团Ｒ↓［４］中无连续线性原子数目大于１２；任何上述的烷基或链烯基为直链或支链。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：MK克里斯坦森，
申请(专利权)人：里奥药物制品有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]