单一立体异构体或其混合物形式存在的式（Ⅰ）化合物或其可药用盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中虚线表示任意的双键；及 当ｎ是１，２或３； ｍ是３或４； Ａ是－ＣＨ↓［２］－； Ｒ↑［１］表示ａ）－ＣＨ↓［２］－Ｒ↑［４］，其中Ｒ↑［４］表示巯基、乙酰基硫、羧基、羟基氨基羰基、Ｎ－羟基－甲酰氨基甲基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、苄氧基氨基羰基、或 ＊＊＊ 其中Ｒ↑［６］表示任选取代的芳基，所述芳基是喹啉－２－基、萘－１－基、萘－２－基、吡啶基或苯基； ｂ）－ＣＨ（Ｒ↑［７］）－Ｒ↑［８］，其中Ｒ↑［７］表示烷基、羟基、氨基、氨基甲基、烷基磺酰基酰氨基甲基、芳烷基磺酰基酰氨基甲基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基甲基、烷基氨基羰基酰氨基甲基、苯并＊唑氨基甲基、氨基羰基或羧基；Ｒ↑［８］表示羧基、羟基氨基羰基、烷氧羰基或芳烷氧羰基； ｃ）－ＮＨ－ＣＨ（Ｒ↑［９］）－Ｒ↑［１０］，其中Ｒ↑［９］表示氢、烷基或芳烷基，Ｒ↑［１０］表示羧基、烷氧羰基、或芳烷氧羰基、膦酰基、二烷基膦酰基； Ｒ↑［２］表示烷基、环烷基、环烷基烷基或芳烷基；和 Ｒ↑［３］表示氢、卤素、烷基或烷氧基； 或当ｎ是２或３； ｍ是３或４； Ａ是－Ｎ（Ｒ↑［１１］）－，其中Ｒ↑［１１］表示氢或烷基； Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］的定义如上； 或当ｎ是０；时 ｍ是４、５或６； Ａ是－ＣＨ（Ｒ↑［１２］）－，其中Ｒ↑［１２］表示羧基、烷氧羰基或任选取代的氨基甲酰基；和 Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］的定义如上；。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及可抑制基质金属蛋白酶特别是间质胶原酶的化合物及其可药用盐，因此它们可通过抑制这样的基质金属蛋白酶治疗哺乳动物有关的疾病。基质金属蛋白酶是一组与结合组织的降解和改型有关的蛋白酶，其组中成员有一些性质，这些性质包括对锌和钙的依赖性、作为酶原的分泌作用，以及具有40-50％氨基酸序列的同源性。这组基质金属蛋白酶包括从纤维细胞/巨噬细胞及神经细胞衍生的间质胶原酶，它可催化I、II、III和X型天然胶原的起始的和限速的解离。胶原作为哺乳动物体内主要的结构蛋白，是许多组织基质的必要成份，例如软骨、骨、腱和皮肤。间质胶原酶是一种很特异的基质金属蛋白酶，它可使胶原解离成为可在生理温度下自发变性的两个碎片，因而变得对特异性较低的酶的解离作用敏感了。由于胶原酶的解离作用破坏了靶组织的结构完整性，这一过程必定为一不可逆过程，因而对于治疗干涉作用是一个很好的目标。除了间质胶原酶，酶的基质金属蛋白酶组中还包括两种不同的但极相关的明胶酶由纤维细胞分泌的72-KDa酶和由单核吞噬细胞释放的92-KDa酶。这些明胶酶可降解胶(使胶原变性)、IV和V型天然胶原、纤维结合素和不溶性弹性硬蛋白。基质金属蛋白酶组中也包括基质溶素1和2，它们可解离很广范围的基质底物，包括以非螺旋区域存在的层粘连蛋白、纤维结合素、蛋白聚糖和IV及IX型胶原。Matrilysin(相关金属蛋白酶或PUMP)是基质金属蛋白酶组中最近发表的一个。Matrilysin可降解宽范围的基质底物，包括蛋白聚糖、明胶、纤维结合素、弹性硬蛋白和层粘连蛋白，这一表达在单核吞噬细胞，大鼠子宫移植物和零星在肿瘤中有所发现。基质金属蛋白酶的抑制剂可用于治疗关节炎、骨吸收疾病(如骨质疏松)、与糖尿病有关的胶原的严重损害、牙周疾病、角膜渍疡、皮肤渍疡和肿瘤转移。例如，胶原酶抑制剂的设计和潜在的应用可参见J.Enzyme Inhibition(1987)，Vol.2，PP.1-22，和DrugNews & Prospectives(1990)，Vol.3，No.8，PP.453-458。基质金属蛋白酶抑制剂也是许多专利和专利申请的主题，例如U.S.专利Nos.5,189,178(Galardy)和5,183,900(Galardy)，EP专利申请0438223(Beecham)和0276436(F.Hoffmann-La Roche)，专利合作条约国际申请92/21360(Merck)，92/06966(Beecham)和92/09563(Glycomed)。本专利技术提供了可用作基质金属蛋白酶特别是间质胶原酶抑制剂的新化合物，并且它们在治疗以基质金属蛋白酶的过高活性为特征的疾病方面是有效的。因此，一方面，本专利技术涉及以单一立体异构体或其混合物形式存在的式(I)化合物或其可药用盐 其中虚线表示任意的双键；及当n是1，2或3；m是3或4；A是-CH2-；时R1表示a)-CH2-R4，其中R4表示巯基、乙酰基硫、羧基、羟基氨基羰基、N-羟基-甲酰氨基甲基、羟基氨基烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、苄氧基氨基羰基、或 (其中R6表示任选取代的芳基，所述芳基是喹啉-2-基、萘-1-基、萘-2-基、吡啶基或苯基)；b)-CH(R7)-R8，其中R7表示烷基、烷氧羰基、或羧基；R8表示羧基、羟基氨基羰基、烷氧羰基或芳烷氧羰基；c)-NH-CH(R9)-R10，其中R9表示氢、烷基或芳烷基；R10表示羧基、烷氧羰基、或芳烷氧羰基、膦酰基、二烷基膦酰基、甲氧基膦酰基；R2表示烷基、环烷基、环烷基烷基或芳烷基；和R3表示氢、卤素、烷基或烷氧基；或当n是2或3；m是3或4；A是-N(R11)-，其中R11表示氢或烷基；时R1、R2和R3的定义如上；或当n是0；m是4、5或6；A是-CH(R12)-，其中R12表示羧基、烷氧羰基或任选取代的氨基甲酰基；时R1、R2和R3的定义如上；本专利技术另一方面涉及抑制哺乳动物基质金属蛋白酶的方法，该方法包括向需要治疗的哺乳动物施用治疗有效量的上述式(I)化合物，其中式(I)化合物可以单一立体异构体或其混合物，或其可药用盐的形式存在。本专利技术另一方面涉及可抑制哺乳动物基质金属蛋白酶的药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的上述式(I)化合物以及可药用载体，其中式(I)化合物可以单一立体异构体或其混合物，或其可药用盐的形式存在。定义在说明书和附加的权利要求中使用下述术语，除非另有说明，否则其含义如下所述“BOC”是指叔丁氧羰基。“CBZ”是指苄氧基羰基(苄氧羰基)。“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺。“EDCI”是指N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺。“HOBT”是指1-羟基苯并三唑。“乙酰基硫”是指基团-SC(O)CH3。“卤素”是指溴，氯或氟。“烷基”是指只含有碳和氢的、无不饱和键并具有1-4个碳原子直链或支链单价基团，例如甲基、乙基、正丙基、2-甲基丙基(异丁基)、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基和1，1-二甲基乙基(叔丁基)。“烷氧基”是指式-ORa基团，其中Ra是定义如上的烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、1-甲基乙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。“芳基”是指苯基或萘基。“芳氧基”是指-ORb基团，其中Rb定义如上的芳基，例如苯氧基、喹啉-2-基氧基，萘-1-基氧基或萘-2-基氧基。“芳烷基”是指式-RaRb基团，其中Ra是定义如上的烷基及Rb是定义如上的芳基，例如苄基、苯亚乙基、3-苯基丙基等。“芳烷氧基”是指式-ORaRb团，其中Ra是定义如上的烷基及Rb定义如上的芳基，例如苄氧基、或3-萘-2-基丙氧基。“烷氧羰基”是指式-C(O)Rb团，其中Rb定义如上烷氧基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。“芳烷氧羰基”是指-C(O)Rc基团，其中Rc是定义如上的芳烷氧基，例如苄氧羰基、萘-2-基乙氧基羰基等。“苄氧基氨基羰基”是指-C(O)NHCH2Rd基团，其中Rd是苯基。“氨基甲酰基”是指基团-C(O)NH2。“羧基”是指基团-C(O)OH。“羟基氨基”是指基团-NHOH。“羟基氨基羰基”是指基团-C(O)NHOH。“巯基”是指基团-SH。“磺酰基”是指＝S(O)2。“膦酰基”是指基团-PO(OH)2。“任选的”或“任选地”是指随后所述环境的行为可出现或不出现，这种描述包括所述的环境或行为出现的情况，和它们不出现情况。例如“任选取代的喹啉-2-基”是指喹啉-2-基可被取代或不被取代，这个叙述包括取代的喹啉-2-基和未被取代的喹啉-2-基两种情况。“任选取代的芳基”是指任选地被一或多个选自例如卤素、烷基、烷氧基、羟基和硝基的取代基取代的喹啉-2-基、萘-1-基、萘-2-基、吡啶或苯基，例如6-硝基喹啉-2-基、6-氟喹啉-2-基、6-羟基喹啉-2-基、6-甲氧基喹啉-2-基、6-硝基萘-1-基、6-氯萘-1-基、6-羟基萘-1-基、6-甲氧基萘-1-基、6-硝基萘-2-基、6-氯萘-2-基、6-羟基萘-2-基、6-甲氧基萘-2-基、6-硝基苯基、6-氯苯基、6-羟基苯基、6-甲氧基苯基、3-甲基吡啶基、4-乙基吡啶基等。“任选取代的氨基甲酰基”是指在氮原子上任选的被一或多个选自烷基和芳烷基的本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：阿林多·L·卡斯特汉诺，陆圣炎，斯蒂芬·霍恩，袁征宇，亚历山大·克兰茨，
申请(专利权)人：辛太克斯美国公司，
类型：发明
国别省市：
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