新的维生素D类似物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物，其中Ｑ为Ｃ↓［１－８］亚烃基二基，Ｒ为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烃基或两个Ｒ与带有羟基的碳原子一起形成Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］碳环。这些化合物显示出抗炎和免疫调节作用及在诱导分化和抑制一些细胞不需要增殖方面的强活性。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类至今为止未知的化合物，其显示出抗炎和免疫调节作用，并且其在诱导分化和抑制某些细胞(包括癌细胞和皮肤细胞)不需要的增殖方面具有极强的活性。本专利技术还涉及含有这些化合物的药物制剂，这些制剂的剂量单位以及它们在治疗和预防甲状旁腺机能亢进，特别是与肾衰竭有关的次级甲状旁腺机能亢进方面的用途，以及其在促进骨生成和治疗骨质疏松(症)，并治疗神经功能失调，如Alzheimer’s疾病和一些包括糖尿病、高血压、座疮、脱发、皮肤老化、免疫系统失衡、如风湿性关节炎和哮喘的炎症疾病，以及那些以非正常细胞分化和/或细胞增殖为特征的疾病状态(如牛皮癣和癌)方面的用途。本专利技术化合物由通式I表示 其中Q代表C1-C8亚烃基二基，R代表氢或C1-C6烃基，或两个R基团与带有羟基的碳原子一起形成C3-C8碳环。优选的式I化合物是那些Q代表C3-C5亚烃基二基的化合物。更优选的化合物是那些Q代表(CH2)n，C≡C-(CH2)n-1，其中n为3，4或5且R代表甲基或乙基。在本专利技术文中，烃基(亚烃基)是指从直链、支链或环状、饱和或不饱和碳氢化合物上除去1(2)氢原子后的得到的基团或二基。R的例子包括但不限于氢、甲基、三氟甲基、乙基、乙烯基、正、异和环丙基，以及丙-2-基。两个R基团在一起的例子包括，二-、三-、四-和五亚甲基。Q的例子包括但不限于，二-、三-、四-、五-和六亚甲基，-CH＝CH-CH2-，CH2CH＝CH-CH2-，-CH＝CH-CH2CH2-，-C≡C-CH2-，-CH2-C≡C-CH2-，-C≡C-CH2-CH2-，和o-，m-和p-(C6H4)-CH2-。特别优选的基团为R＝甲基或乙基，且Q＝亚甲基，二-、三-、四亚甲基，-C≡C-CH2-。现已发现1α，25-二羟基-维生素D3(1，25(OH)2D3)可影响白细胞介素的作用和/或生成(K.Muller等人Immunol.Lett.，17，(1988)，361-366)，其表明此化合物在治疗以免疫系统功能失调为特征的疾病(如自身免疫疾病，AIDS，宿主对移植物的反应，以及移植排斥或其它以异常白细胞介素-1的生成为特征的疾病，如风湿性关节炎和哮喘等炎症疾病)方面有潜在用途。维生素D同类物的免疫性质已有报道(L.Binderup，Biochem.Pharmacol.，43(1992)，1885-1892)。另有显示1，25(OH)2D3能刺激细胞分化并抑制过度的细胞增殖(E.Abe.等人Proc.Natl.Acad.Sci.，U.S.A.，78，(1981)4990-4994)，这一结果建议此化合物可用于治疗以异常细胞增殖和/或细胞分化为特征的疾病，如白血病，骨髓纤维变性和牛皮癣。另有建议使用1，25(OH)2D3或其前药1α-OH-D3来治疗高血压(L.Lind等人Acta Med.Scand.222，(1987)，423-427)和糖尿病(S.Inomata等人，Bone Mineral.，1，(1987)，187-192)。最近有关对遗传性维生素D阻抗与脱发之间关系的观察又提供了1，25(OH)2D3另一个适应症1，25(OH)2D3可以促进头发生长(Editorial，Lancet，March4，(1989)，P.478)。另外，在雄性Syrian大田鼠的耳朵上局部应用1，25(OH)2D3可降低皮脂腺体大小的事实也提示此化合物可以用于治疗座疮(V.L.Malloy等人The Tricontinental Meeting for InvestigativeDermatology，Washington，(1989))。然而，由于众所周知的1，25(OH)2D3在钙代谢方面的潜在作用，其在这些适应症下的治疗作用被严重限制了。提高的血浓度会迅速引起高钙血症。因此，此化合物及其潜在的合成维生素D类似物不完全适宜用作药物治疗牛皮癣、白血病或自身免疫疾病等需要以较高剂量持续给药的疾病。最近，一些与本身钙代谢作用相比在某种程度上显示出细胞分化诱导/细胞增殖抑制活性选择性的维生素D类似物被描述。最近的研究支持这种观点，维生素D衍生物可抑制体内乳腺癌细胞的增殖(K.W.Colston等人，Biochem.Pharmacol.，44，(1992)，693-702和I.S.Mathiasen等人，J.Steroid Biochem.Molec.Biol.，46(1993)，365-371)。本专利技术化合物在结构上不同于任何已知的维生素D类似物。显示出至少与1，25(OH)2D3相同数量级生物活性的所有维生素D类似物具有一个侧链主骨架，该侧链主骨架上至少有四个顺序原子与C-17相连。在本专利技术化合物中，C-17侧链降至2-丙基基团，即在侧链主骨架上仅有两个顺序原子。正如式I所示，新侧链连在C-18上。此类型化合物不同于任何具维生素D样生物活性的已知化合物，且不可能预测生物活性。维生素D在结构上的这种基团变化将导致其生物活性的完全丧失。令人惊奇的是，这些化合物具有生物活性并显示出较好的选择性。本专利技术化合物对U937和HaCaT细胞显示出优良的抗细胞增殖和分化诱导作用(高于1，25(OH)2D3的作用)，并在大鼠体内具有极底的钙尿效应(小于5％1，25(OH)2D3的作用)。本专利技术化合物适合于人类及畜类功能失调的局部及全身治疗和预防，上述人类及畜类是以异常细胞增殖和/或细胞分化为特征的，例如某些皮肤病，包括牛皮癣和某些癌症形式，和/或免疫系统功能失衡，如自身免疫疾病，糖尿病，宿主对移植物的反应，以及移植排斥。本专利技术化合物还适合于治疗神经功能失调，如Alzheimer’s疾病和风湿性关节炎和哮喘等炎症疾病。本专利技术化合物还适合于治疗座疮、脱发和高血压等其他疾病。最后，由于在局部使用本专利技术化合物治疗后，观察到皮肤变厚，故这些化合物可用于治疗和预防皮肤老化和皮肤萎缩，包括光照老化。由于此类化合物在持续给药后仅有较低的引起高钙血症的倾向，它们有望成为有价值的药物，可长期给药用来治疗甲状旁腺机能亢进(特别是与肾衰竭有关的次级甲状旁腺机能亢进)并促进促骨生成和治疗骨质疏松(症)。本专利技术化合物可与其他药物合并使用。在防止移植排斥和宿主对移植物的反应方面，将本专利技术化合物与环胞素A合并使用是有优势的。式I化合物可按路线1和2所述的路线方便地从20S-(4-甲基苯基磺酰氧基甲基)-脱-A，B-孕(甾)烷-(8S)-醇(B.Lythgoe，和D.A.RobertsI.Waterhouse，J.Chem.Soc.Perkin I，(1977)，2608-2612)。当Q＝CH2-C≡C-CH2和C≡C-CH2-CH2时，路线3和4所述路线分别适合于通式III和II化合物。本专利技术中通篇使用了下列标准缩写18-冠醚-6＝1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；Et＝乙基；“HF”＝在乙腈水(7∶1，v/v)中的5％氟化氢；LAH＝氢化铝锂；Me＝甲基；HMR＝核磁共振；PDC＝吡啶鎓重铬酸盐；PPTS＝吡啶鎓甲苯-4-磺酸盐；Pr＝丙基；r.t.＝室温；TBAF＝四-正-丁基铵氟化物三水合物；TBDMS＝叔丁基二甲基甲硅烷基；THF＝四氢呋喃；THP＝本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ化合物＊＊＊ Ⅰ其中Ｑ代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］亚烃基二基，Ｒ代表氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烃基，烃基（亚烃基）是指从直链、支链或环状饱和或不饱和的碳氢化合物上除去１（２）氢原子后的得到的基团或二基，或两个Ｒ基团与带有羟基 基团的碳原子一起形成Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］碳环。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：G格鲁索汉森，
申请(专利权)人：里奥药物制品有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]