＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及迄今未知的式（Ⅰ）化合物或它们的互变异构形式，与吡啶环的连接是在３位或４位，其中式Ｒ代表一个或几个可以是相同或不同的取代基，选自由下列基团组成的：氢、卤素、三氟甲基、羧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氨基或氰基，Ｑ代表可以是直链、支链、环状、饱和或不饱和的Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１４］二价烃基，Ｘ代表羧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧羰基、二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基）膦酰氧基、氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧羰基氨基或四氢吡喃氧基；及其药学上可接受的无毒的盐和Ｎ氧化物。本化合物在人和兽医中具有应用价值。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
该式I化合物的盐也可以是与药学上可接受的无机或有机碱所生成的。与药学上可接受的无毒的碱所生成的盐可以是碱金属盐和碱土金属盐，例如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐，以及与氨和适合的无毒的胺所生成的盐，胺例如C1-C6烷基胺、如三乙胺，C1-C6烷醇胺、如二乙醇胺、三乙醇胺，普鲁卡因，环烷基胺、如二环己胺，苄胺、如N-甲基苄胺、N-乙基苄胺、N-苄基-2-苯乙胺、N，N’-二苄基乙二胺或二苄胺，和杂环基胺、如吗啉、N-乙基哌啶等等。即使本化合物在肠给药后被充分吸收，在某些情况下制备适当的本专利技术化合物生物可逆的衍生物也是有利的，即制备所谓的前体药物、优选为衍生物，其物理化学性质提高了所述化合物在生理pH下的溶解度和/或吸收和/或生物利用度。这样的衍生物例如是本专利技术化合物的吡啶基N-氧化物，该化合物是通过用一种适当的氧化剂在一种惰性溶剂中氧化吡啶基N而制备的，氧化剂例如3-氯过苯甲酸，溶剂例如二氯甲烷。也可以使用其他适当的方法，来提高所述化合物的物理化学性质和/或溶解度。英国专利第1489879号所述的N-烷基-N’-氰基-N”-吡啶基胍是有效的钾通道活化剂，具有显著的前毛细血管舒张剂的作用，能降低动物和人的总外周阻力，因此可用作抗高血压药。正如申请日为1993年9月13日、公开号为WO 94/06770的国际专利第PCT/DK93/00291号所述，与上述英国专利所要求保护的化合物的既定作用相比，向来自上述英国专利的脂族基团中引入含芳氧基的原子团所产生的结构对离体组织和细胞显示出更为特异的药理作用，并对钾通道的86Rb-流出物没有作用或其作用可以忽略不计。与已知化合物相比，更低浓度的本专利技术化合物即可抑制培养物中多种肿瘤细胞系的增生，见下表1，因此本专利技术化合物用在抗肿瘤化疗中是非常有效的。使用不同类型的人癌细胞系研究了对肿瘤细胞增生的抑制作用。所研究的细胞系是小细胞肺癌(NYH)、非小细胞肺癌(NCI-H460)和乳腺癌(MCF-7)，一般程序如下在所研究的化合物的存在下，将细胞进行体外培养24小时。通过胸苷的结合测量DNA合成，计算化合物的中位抑制浓度(IC50)。表1下列本专利技术实施例的化合物对人乳腺癌(MCF-7)、人小细胞肺癌(NYH)和人非小细胞肺癌(NCI-H460)的肿瘤细胞增生的体外抑制作用 AN-氰基-N’-(4-苯氧基丁基)-N”-4-吡啶基胍，PCT/DK93/00291的实施例14BN-氰基-N’-(5-苯氧基戊基)-N”-4-吡啶基胍，PCT/DK93/00291的实施例18结果显示，本专利技术化合物能够抑制体外肿瘤细胞增生，抑制浓度低于来自PCT/DK93/00291的化合物A和B。本专利技术化合物易于接受，并且无毒，在发挥出所述有益活性的同时，对全身血压没有作用，或者作用极小。一般来说，它们可以通过口服、静脉内、腹膜内、鼻内或经皮途径给药。本专利技术也涉及制备通式I的所需化合物的方法。式I化合物可以方便地按照本领域的标准程序制备。下列反应流程概述了制备途径。 R、Q和X定义同上。a)DCCD、NH2CN、Et3N、CH3CN，9天(通用程序1)b)DMAP、Et3N、吡啶(通用程序2)本化合物预期用在药物组合物中，可用于治疗上述疾病。式I化合物(以下称之为活性成分)发挥治疗作用所需的量当然因具体化合物、给药途径和所治疗的哺乳动物而异。用于全身治疗的式I化合物的适当剂量为0.1至400mg每千克体重，最优选的剂量为1.0至100mg每kg哺乳动物体重，例如5至20mg/kg；每日给药一次或多次。每日剂量(成人用)可以是1mg至10000mg，优选为70-5000mg，在兽医中，相应的每日剂量为0.1至400mg/kg体重。对一种活性成分来说，尽管以原化学品的形式单独给药是可能的，也还是优选提供其药物制剂的形式。活性成分宜构成制剂的0.1至99重量％。制剂的剂量单位宜含有0.5mg至1g活性成分。对局部给药来说，活性成分优选构成制剂的1至20重量％，不过活性成分可以构成多达50％w/w。适合于鼻给药或口含给药的制剂可以包含0.1％至20％w/w的活性成分，例如约2％w/w。术语“剂量单位”意为能够对患者给药的单元、即单一剂量，它易于操作和包装，同时保持有物理与化学稳定的单位剂量，其中包含活性物质本身，或者包含它与固体或液体药物稀释剂或载体的混合物。兽用和人用的本专利技术制剂包含活性成分以及药学上可接受的载体，可选地包含其他治疗成分。载体必须是“可接受的”，也就是说它必须与制剂中其他成分相容，并对接受它的患者无害。制剂包括适合于口服、直肠、胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内和腹膜内)给药的剂型。可以方便地提供制剂的剂量单位形式，并且制剂可以用药学领域熟知的任意方法制备。所有方法都包括将活性成分与载体结合的步骤，载体构成了一种或几种附属成分。一般来说，制剂的制备方法是将活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体均匀和密切结合，或两种载体兼而有之，然后，如果必要的话，使产物成形为所需制剂。适合于口服给药的本专利技术制剂可以是分散单位的形式，即胶囊剂、扁囊剂、片剂或锭剂，各含有预定量的活性成分；可以是粉末或颗粒的形式；可以是在含水液体或不含水液体中的溶液或混悬液的形式；或者可以是水包油乳剂或油包水乳剂的形式。活性成分也可以以大丸剂、干药糖剂或糊剂的形式给药。直肠给药制剂可以是栓剂的形式，其中含有活性成分和一种载体、例如椰子油，或者可以是灌肠剂的形式。适合于胃肠外给药的制剂宜包含活性成分的无菌油状或含水制品，它优选与接受者的血液是等渗的。除了上述成分以外，本专利技术制剂还可以包括一种或几种附加成分，例如稀释剂、缓冲剂、矫味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂，如羟基苯甲酸甲酯(包括抗氧化剂)，和乳化剂等。组合物可以进一步含有其他常用于治疗上述病理学状态的治疗活性化合物，例如抗肿瘤剂，可以对肿瘤细胞产生协同作用。在下列通用程序和实施例中将对本专利技术作进一步描述。例证化合物列在表2中。表2化合物实施例R 3-或 Q X4-序号 序号 吡啶基101 1 H4 (CH2)12NH(CO)O-叔丁基102 2 H4 (CH2)5NH(CO)O-叔丁基103 3 H4 (CH2)12NH2104 4 H4 (CH2)10COOH105 5 H4 (CH2)7COOH106 6 H4 (CH2)5COOH107 7 H4 (CH2)11O-2-四氢吡喃基108 8 H4 (CH2)11O(PO)(O-乙基)2109 9 H4 (CH2)8NH(CO)O-叔丁基110 10 H4 (CH2)10NH(CO)O-叔丁基111 11 2-CH34 (CH2)10NH(CO)O-叔丁基112 12 6-OCH33 (CH2)10NH(CO)O-叔丁基113 13 6-OCH33 (CH2)10NH2114 14 H4 (CH2)10NH(CO)O-正丁基115 15 H4 (CH2)6O-2-四氢吡喃基116 16 H4 (CH2)6O(PO)(O-乙基)2117 17 H4 (CH2)8O-2-本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物 ＊＊＊ Ⅰ 或它们的互变异构形式，与吡啶环的连接是在３位或４位，其中式Ｒ代表一个或几个可以是相同或不同的取代基，选自由下列基团组成的组：氢、卤素、三氟甲基、羧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氨基或氰基，Ｑ代表可以是直链、支链、环状、饱和或不饱和的Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１４］二价烃基，Ｘ代表羧基、氨基、四氢吡喃氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］饱和或不饱和的烷氧羰基氨基、烷氧羰基或二（烷氧基）膦酰氧基；及其药学上可接受的无毒的盐和Ｎ－氧化物。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：CS汉尼克，ER奥特森，
申请(专利权)人：里奥药物制品有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。