用于制备吡喃基氰基胍衍生物的中间体及其制备方法技术

Ⅰ ＊＊＊ Ⅱ ＊＊＊和 Ⅲ ＊＊＊ 本发明专利技术涉及式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ化合物及其盐，其中ａ、ｂ、ｄ及Ｒ↑［１］至Ｒ↑［１０］的定义如说明书中所述，式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ化合物是用于制备吡喃基氰基胍衍生物的中间体。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于制备具有活化钾离子通道活性的化合物的新的中间体以及这些中间体的制备方法。本专利技术涉及下列式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ化合物及其盐 式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和本专利技术说明书全文中所用的符号具有下列意义a、b和d均为碳原子，或者a、b和d之一为氮原子或-N(O)-，而其余的为碳原子;R1和R2各自独立地选自氢、烷基、链烯基、芳基、(杂环)烷基、杂环基、芳烷基、环烷基和(环烷基)烷基、取代的烷基(其中所述取代基包括烷氧基、烷硫基以及取代的氨基)或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂 基、4-吗啉基、4-硫杂吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基，其中所形成的每一个基团均可被烷基、烷氧基、烷硫基、卤素或三氟甲基取代;R3和R4各自独立地为氢、烷基或芳烷基，或者R3和R4与它们所连接的那个碳原子一起形成5-7元碳环;R5选自氢、烷基、卤代烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳烷基、(环烷基)烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、 、卤素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基以及-NRCONRR′，其中在上述每一基团中R和R′可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或(环烷基)烷基;R6选自氢、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR(其中R的定义如上所述)、-CN和-NO2;R7和R8各自独立地选自氢、烷基、链烯基、芳基、(杂环)烷基、杂环基、芳烷基、环烷基和(环烷基)烷基、取代的烷基(其中所述取代基包括烷氧基、烷硫基及取代的氨基);R9为氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基或与2个相邻碳原子稠合的芳基;以及n为1-3的整数。本专利技术涉及式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的新化合物以及用于制备这些化合物的方法。下面列举了用于描述本专利技术化合物的各种术语的定义。当这些术语单独地或作为较大基团的一部分用于本说明书全文中时(除非在具体实例中对其作另外限定)，这些定义适用于所述术语。术语“烷基”是指直链或支链烃基，所述烃基在主链中含有1-8个碳原子，优选1-5个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基，所述基团的各种支链异构体例如异丙基、叔丁基、异丁基、4，4-二甲基-戊基、2，2，4-三甲基戊基等，以及含有卤素取代基(如F、Br、Cl或Ⅰ)的烃基如CCl3或CF3，和含有下述取代基的烃基烷氧基取代基、芳基取代基、烷基芳基取代基、卤代芳基取代基、环烷基取代基、(环烷基)烷基取代基、羟基取代基、烷氨基取代基、烷酰基氨基取代基、芳基羰基氨基取代基、硝基取代基、氰基取代基、巯基取代基或烷硫基取代基。术语“烷氧基”和“烷硫基”是指分别与氧原子或硫原子相连的上述烷基。术语“链烯基”是指进一步含有至少一个碳-碳双键的上述烷基。术语“链炔基”是指进一步含有至少一个碳-碳三键的上述烷基。本文所用术语“环烷基”包括含有3-7个环碳原子的饱和环烃基，优选环丙基、环戊基和环已基。术语“卤素”是指氯、溴、碘和氟。术语“芳基”是指苯基、1-萘基、2-萘基;单取代的苯基、单取代的1-萘基、单取代的2-萘基，其中所述取代基为具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷硫基、具有1-4个碳原子的烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基部分具有1-4个碳原子的-NH-烷基、每个烷基具有1-4个碳原子的-N(烷基)2、-CF3、 (其中Y为氢、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、具有1-4个碳原子的烷硫基、卤素、羟基或-CF3)、-O-CH2-环烷基、或-S-CH2-环烷基;以及二取代的苯基、二取代的1-萘基、二取代的2-萘基，其中所述取代基选自甲基、甲氧基、甲硫基、卤素、-CF3、硝基、氨基和-OCHF2。优选的芳基包括未取代的苯基和单取代的苯基，其中所述取代基为硝基、卤素、-CF3、烷基、氰基或甲氧基。术语“杂环基”或“杂环”是指含有1或2个氧和硫原子和/或1-4个氮原子的具有5或6个原子的完全饱和或不饱和的环，条件是环中杂原子的总数为4或小于4。所述杂环是通过一个环碳原子连接的。优选的单环杂环基团包括2-和3-噻吩基、2-和3-呋喃基、2-、3-和4-吡啶基和咪唑基。术语杂环也包括二环，其中如上所定义的含有氧、硫和氮原子的5或6元环与一苯环稠合，并且所述二环通过一个环碳原子相连。优选的二环杂环基包括4-、5-、6-或7-吲哚基;4-、5-、6-或7-异氮杂茚基、5-、6-、7-或8-喹啉基;5-、6-、7-或8-异喹啉基;4-、5-、6-或7-苯并噻唑基;4-、5-、6-或7-苯并噁唑基;4-、5-、6-或7-苯并咪唑基;4-、5-、6-或7-苯并噁二唑基和4-、5-、6-或7-苯并呋咱基。术语“杂环”也包括这样的单环和二环，其中环碳原子可被下列基团取代具有1-4个碳原子的低级烷基、具有1-4个碳原子的低级烷硫基、具有1-4个碳原子的低级烷氧基、卤素、硝基、酮基、氰基、羟基、氨基、烷基部分具有1-4个碳原子的-NH-烷基、每个烷基具有1-4个碳原子的-N(烷基)2、-CF3或-OCHF2;或者包括这样的单环和二环，其中2个或3个环碳原子具有选自下列基团的取代基甲基、甲氧基、甲硫基、卤素、-CF3、硝基、羟基、氨基和-OCHF2。术语“取代的氨基”是指式-NZ1Z2的基团，其中Z1为氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、(环烷基)烷基，以及Z2为烷基、环烷基、芳基、芳烷基、(环烷基)烷基;或者Z1和Z2与它们所连接的氮原子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂 基、4-吗啉基、4-硫杂吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-二芳基烷基-1-哌嗪基、4-二芳基烷基-1-哌嗪基，或被烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、三氟甲基或羟基所取代的1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-氮杂 基。本专利技术化合物在苯并吡喃环的2-4位碳原子上具有不对称中心。而且任一R′均可具有一个不对称碳原子。因此，式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ化合物可以以对映体、非对映体形式或其混合物形式存在。下述方法可以使用外消旋体、对映体或非对映体作为起始原料。在制备非对映产物时，可将其通过习用色谱法或分级结晶方法进行分离。其中R1为氢而R2不为氢的式Ⅰ化合物及其盐可以按下述方法制备在溶剂(例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、乙酸乙酯)中，优选在含有叔胺(例如二异丙基乙基胺)的醇溶剂(例如异丙醇或乙醇)中，将式Ⅳ化合物与式Ⅴ的胩的二卤化物反应， Ⅴ R2-N＝C(X)2(其中R2不为氢，X为卤素，优选氯)，得到其中R1为氢而R2不为氢的式Ⅰ化合物。或者，其中R1为氢而R2不为氢的式Ⅰ化合物及其盐可以用下述方法制备将式Ⅳ化合物用式Ⅵ的异硫氰酸酯(其中R2不为氢)例如4-氯苯基异硫氰酸酯处理，得到式Ⅶ的硫脲。Ⅵ R2-N＝C＝S 随后将式Ⅶ的硫脲用碳化二亚胺例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(WSC)处理，得到其中R1为氢而R2不为氢的式Ⅰ化合物。为了制备其中R1和R2均不为氢的式Ⅰ化合物及其盐，将式Ⅳ化合物与式Ⅷ化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的化合物及其盐：Ⅰ ＊＊＊；Ⅱ ＊＊＊；和Ⅲ ＊＊＊其中ａ、ｂ和ｄ均为碳原子，或者ａ、ｂ和ｄ之一为氮原子或－Ｎ（Ｏ）－，而其余的为碳原子；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地选自氢、烷基、链烯基、芳基、（杂环 ）烷基、杂环基、芳烷基、环烷基和（环烷基）烷基、取代的烷基（其中所述取代基包括烷氧基、烷硫基以及取代的氨基），或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与它们所连接的氮原子一起形成１－吡咯烷基、１－哌啶基、１－氮杂＊基、４－吗啉基、４－硫杂吗啉基、１－哌嗪基、４－烷基－１－哌嗪基或４－芳烷基－１－哌嗪基，其中所形成的每一个基团均可被烷基、烷氧基、烷硫基、卤素或三氟甲基取代；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立地为氢、烷基或芳烷基，或者Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］与它们所连接的那个碳原子一起形成５－７ 元碳环；Ｒ↑［５］选自氢、烷基、卤代烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳烷基、（环烷基）烷基、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］、－ＣＯＲ、－ＣＯＯＲ、－ＣＯＮＨＲ、－ＣＯＮＲＲ′、－ＣＦ↓［３］、Ｓ－烷基、－ＳＯ烷基、－ＳＯ↓［２］烷基、＊＊＊（Ｏ－ 烷基）↓［２］、＊＊＊、卤素、氨基、取代的氨基、－ＯＨ、－Ｏ－烷基、－ＯＣＦ↓［３］、－ＯＣＨ↓［２］ＣＦ↓［３］、－ＯＣＯ烷基、－ＯＣＯＮＲ烷基、－ＮＲＣＯ烷基、－ＮＲＣＯＯ烷基以及－ＮＲＣＯＮＲＲ′，其中在上述每一基团中Ｒ和Ｒ′可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或（环烷基）烷基；Ｒ↑［６］选自氢、烷基、－ＯＨ、－Ｏ－烷基、氨基、取代的氨基、－ＮＨＣＯＲ（其中Ｒ的定义如上所述）、－ＣＮ和－ＮＯ↓［２］；Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］各自独立地选自氢、烷基、链烯基 、芳基、（杂环）烷基、杂环基、芳烷基、环烷基和（环烷基）烷基、取代的烷基（其中所述取代基包括烷氧基、烷硫基及取代的氨基）；Ｒ↑［９］为氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、环烷基、（环烷基）烷基或与２个相邻碳原子稠合的芳基；以及ｎ为１－３ 的整数。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：RT福斯，JD戈弗雷，RH米勒，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]