用于制备吡喃基氰基胍衍生物的中间体的制备方法技术

Ⅰ ＊＊＊ Ⅱ ＊＊＊ Ⅲ ＊＊＊ 本发明专利技术公开了一种制备式Ⅰ化合物（其中ａ、ｂ、ｄ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］的定义如说明书中所述）的方法。该方法包括在催化量的叔胺的存在下使式Ⅱ的酚与式Ⅲ的醛缩醇进行缩合。式Ⅰ化合物是用于制备吡喃基氰基胍衍生物的中间体。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于制备具有激活钾离子通道活性的化合物的中间体的新的制备方法。本专利技术涉及一种新的制备式Ⅰ化合物的方法。 式Ⅰ和本专利技术说明书全文中所用的符号具有下列含义a、b和d都是碳原子或a、b和d中之一是氮原子或-NO-，其他的是碳原子;R1和R2独立地是氢、烷基或芳烷基，或者R1和R2与连接它们的碳原子一起形成5至7元碳环;R3是氢、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳烷基、(环烷基)烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、 (O-烷基)2、 、卤素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基或-NRCONRR′，其中上述基团中的R和R′独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或(环烷基)烷基;R4是氢、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR、-CN或-NO2;和n是1至3的整数。式Ⅰ化合物可以通过将式Ⅱ的酚 与式Ⅲ的醛缩醇 其中R5和R5′是相同的烷基或可以一起形成二氧戊环，在催化量的叔胺的存在下在惰性有机溶剂(如甲苯或二甲苯)中缩合，形成式Ⅰ化合物来制备。本专利技术涉及制备式Ⅰ化合物的新方法。下面所列的是用于描述本专利技术化合物的各种术语的定义。这些定义适用于单独或者作为更大基团的一部分用在整个说明书中的术语(除非在具体实例中对它们作另外限定)。术语“烷基”是指直链和支链烃基，所述烃基在主链中含有1至8个碳原子，优选1至5个碳原子，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基，所述基团的各种支链异构体如异丙基、叔丁基、异丁基、4，4-二甲基戊基、2，2，4-三甲基戊基等，以及含有卤素取代基(如F、Br、Cl或I)的烃基如CCl3或CF3，和含有下列取代基的烃基烷氧基取代基、芳基取代基、烷基芳基取代基、卤代芳基取代基、环烷基取代基、烷基环烷基取代基、羟基取代基、烷氨基取代基、烷酰基氨基取代基、芳基羰基氨基取代基、硝基取代基、氰基取代基、巯基取代基或烷硫基取代基。术语“烷氧基”和“烷硫基”是指分别与氧原子或硫原子相连的上述烷基。术语“链烯基”指进一步含有至少一个碳碳双键的上述烷基。术语“炔基”指进一步含有至少一个碳碳叁键的上述烷基。本文中使用的术语“环烷基”包括含有3至7个环碳原子的饱和环烃基，其优选的是环丙基、环戊基和环己基。术语“卤素”是指氯、溴、碘或氟。术语“芳基”指苯基、1-萘基、2-萘基;或单取代的苯基、单取代的1-萘基、单取代的2-萘基，其中所述取代基是1至4碳烷基、1至4碳烷硫基、1至4碳烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、1至4碳烷基的-NH-烷基、1至4碳烷基的-N(烷基)2、-CF3、-OCHF2、-O-CH2 (其中Y是氢、1至4碳烷基、1至4碳烷氧基、1至4碳烷硫基、卤素、羟基或-CF3)、-O-CH2-环烷基、或-S-CH2-环烷基;或双取代的苯基、双取代1-萘基、双取代2-萘基，其中所述取代基选自甲基、甲氧基、甲硫基、卤素、-CF3、硝基、氨基和-OCHF2。优选的芳基包括非取代的苯基和取代基是硝基、卤素、-CF3、烷基、氰基或甲氧基的单取代苯基。术语“杂环基”或“杂环”是指含1或2个氧原子和硫原子和/或1至4个氮原子的完全饱和或不饱和的5或6元环，其条件是环内的杂原子总数是4或更少。所述杂环通过一个环碳原子连接。优选的单环杂环基团包括2-和3-噻吩基、2-和3-呋喃基、2-、3-和4-吡啶基和咪唑基。术语杂环还包括其中如上述所定义的含氧、硫和氮原子的5或6元环与一苯环稠合的二环，并且该二环通过一个环碳原子连接。优选的二环杂环基包括4-、5-、6-或7-吲哚基、4-、5-、6-或7-异吲哚基、5-、6-、7-或8-喹啉基、5-、6-、7-或8-异喹啉基、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、4-、5-、6-或7-苯并噁二唑基和4-、5-、6-或7-苯并呋咱基(benzofuranzanyl)。术语“杂环”还包括这种单环和二环，其中环碳原子被1至4碳烷基、1至4碳烷硫基、1至4碳烷氧基、卤素、硝基、氧代、氰基、羟基、氨基、1至4碳原子烷基的-NH-烷基、1至4碳原子的烷基的-N(烷基)2、-CF3或-OCHF2所取代;或包括这种单环和二环，其中2个或3个环碳原子具有选自甲基、甲氧基、甲硫基、卤素、-CF3、硝基、羟基、氨基和-OCHF2的取代基。术语“取代的氨基”指式-NZ1Z2的基团，其中Z1是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、(环烷基)烷基，和Z2是烷基、环烷基、芳基、芳烷基、(环烷基)烷基;或Z1和Z2与连接它们的氮原子连在一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-吖庚因基、4-吗啉基、4-硫杂吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳烷基-1-哌嗪基、4-二芳基烷基-1-哌嗪基、被烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、三氟甲基或羟基取代的1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-吖庚因基。式Ⅰ化合物可以通过将式Ⅱ的酚 与式Ⅲ的醛缩醇 其中R5和R5′是相同的烷基或可连接在一起形成二氧戊环，在催化量的叔胺(如喹啉、N-甲基吗啉、4-二甲基氨基吡啶、1，4-二氮杂二环辛烷、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三丁基胺、甲基吡啶、二甲基吡啶，优选吡啶或3-甲基吡啶)的存在下，在惰性有机溶剂(如甲苯或二甲苯)中，优选在约90℃至约150℃温度下缩合形成式Ⅰ化合物来制备。优选的是R5和R5′是乙基。在上述式Ⅰ化合物的制备中，在反应过程中需要用本领域已知的保护基团保护任何氨基、羟基或巯基。式Ⅱ化合物可从市场上买到或容易用本领域已知的方法制备。式Ⅲ化合物可以用在文献中公开的方法制备，例如，W.Hoepfrer等，Liebigs.Ann.Chem.，99(1986)。也可参见J.R.Hwu等J.Org.Chem.，52，188(1987)。此外，R5和R5′是烷基的式Ⅲ化合物可以通过用醇R5OH(其中R5是烷基)和用酸性催化剂(如硫酸氢钠、硫酸氢钾或硫酸氢季铵盐)和脱水剂(如式HC(OR5)3化合物)处理式Ⅳ化合物的新方法制备。 式Ⅰ化合物是制备式Ⅴ的吡喃基氰基胍衍生物的关键中间体， 其中a、b、d、R1、R2、R3和R4如式Ⅰ所定义;和R6是 R7是氢、羟基或 R8和R9独立地是氢、烷基、链烯基、芳基、(杂环)烷基、杂环基、芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基或取代的烷基，其中的取代基是烷氧基、烷硫基和取代的氨基;或R8和R9与连接它们的氮原子连在一起形成1-吡咯烷基、1-哌嗪基、1-吖庚因基、4-吗啉基、4-硫杂吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基，其中每个这样形成的基团可以被烷基、烷氧基、烷硫基、卤素或三氟甲基取代;和R10和R11独立地是氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、环烷基或(环烷基)烷基;或R11可以是与氰基胍环部分的2个碳原子稠合的芳基;和n为1-3的整数。式Ⅴ化合物和制备该化合物的方法公开于美国专利第5，140，031号中，该文献在本文中引用为参考文献。优选的式Ⅴ化合物是那些R6是下式基团 和R8是本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式Ⅰ化合物的方法：Ⅰ ＊＊＊其中ａ、ｂ和ｄ都是碳原子或ａ、ｂ和ｄ中之一是氮原子或－ＮＯ－，其他的是碳原子；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地是氢、烷基或芳烷基，或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与连接它们的碳原子一起形成５至７元碳 环；Ｒ↑［３］是氢、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳烷基、（环烷基）烷基、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］、－ＣＯＲ、－ＣＯＯＲ、－ＣＯＮＨＲ、－ＣＯＮＲＲ′、－ＣＦ↓［３］、Ｓ－烷基、－ＳＯ烷基、－ＳＯ↓［２］烷基、＊＊＊（Ｏ－烷基）↓ ［２］、＊＊＊、卤素、氨基、取代的氨基、－ＯＨ、－Ｏ－烷基、－ＯＣＦ↓［３］、－ＯＣＨ↓［２］ＣＦ↓［３］、－ＯＣＯ烷基、－ＯＣＯＮＲ烷基、－ＮＲＣＯ烷基、－ＮＲＣＯＯ烷基或－ＮＲＣＯＮＲＲ′，其中上述基团中的Ｒ和Ｒ′独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或（环烷基）烷基；Ｒ↑［４］是氢、烷基、－ＯＨ、－Ｏ－烷基、氨基、取代的氨基、－ＮＨＣＯＲ、－ＣＮ或－ＮＯ↓［２］；和ｎ是１至３的整数；该方法包含将式Ⅱ的酚Ⅱ ＊＊＊与式Ⅲ的醛缩醇Ⅲ ＊＊＊ 其中Ｒ↑［５］和Ｒ↑［５′］是相同的烷基或可以连在一起形成二氧戊环，在催化量的叔胺的存在下在惰性有机溶剂中缩合形成式Ⅰ化合物的步骤。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JT诺思，DR克伦塔尔，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]