新的环状二胺化合物及含有它的药物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及可作为乙酰辅酶Ａ胆固醇酰基转移酶（ＡＣＡＴ）抑制剂的用右式（Ⅰ）表示的化合物或其盐或者溶剂化物，表示可有任意取代基的苯、吡啶、环已烷或萘的２价残基或亚乙烯基；Ａｒ表示可有任意取代基芳基；Ｘ表示－ＮＨ－、氧原子或硫原子；Ｙ表示－ＮＲ↓［１］－、氧原子、硫原子、亚砜或砜；Ｚ表示单键或者－ＮＲ↓［２］－；Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］分别表示氢原子、可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的芳基或者可有任意取代基的甲硅烷基低级烷基；１表示０～１５的整数；ｍ表示２或３的整数；ｎ表示０～３的整数。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有新的环状二胺结构的氮杂茂环系化合物及含有它的药物组合物。进而，更详细地是本专利技术涉及用下述通式(I)表示的化合物或其盐或溶剂化物和含有它们的药物组合物， (式中， 表示可有任意取代基的苯、吡啶、环己烷或萘的2价残基或如下式表示的基团 Ar表示可有任意取代基的芳基，X表示-NH-、氧原子或硫原子，Y表示-NR1-、氧原子、硫原子、亚砜或砜，Z表示单键或-NR2-，R1表示氢原子、可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的芳基或可有任意取代基的甲硅烷基低级烷基，R2表示氢原子、可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的芳基或可有任意取代基的甲硅烷基低级烷基，l表示0～15的整数，m表示2或3的整数， n表示0～3的整数。)技术背景近年，随着生活水平的提高和日常饮食习惯向高热量、高胆固醇的欧美型饮食习惯的转变以及人口的老龄化，高血脂症及由其引起的动脉硬化性疾病急剧增加，它已成为一个社会问题。迄今的高血脂症及动脉硬化症的药物疗法的重点是降低这些病症的成因--血中脂质的含量，而不是以治疗动脉硬化病灶作为其目的。酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)是从胆固醇合成胆固醇酯的催化酶，在胆固醇的代谢和消化道中的吸收方面起着重要作用。可以认为，抑制在小肠上皮细胞中将游离胆固醇酯化的ACAT酶，可以阻碍肠道对胆固醇的吸收，另外，在肝脏中，基于ACAT抑制的胆固醇酯生成抑制是抑制从肝脏向血中分泌极低密度脂蛋白(VLDL)的原因，其结果，降低了血中的胆固醇。迄今的ACAT抑制剂大多是作用在小肠和肝脏的ACAT酶上，如同抗高血脂症剂一样，预期起降低血中胆固醇的作用。例如作为ACAT抑制剂，在美国专利第4,716175号说明书中记载着2，2-二甲基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)十二烷酰胺，在欧洲专利第372,445号公报中记载着N′-(2，4-二氟苯基)-N--N-庚基脲等。可是，迄今大多数ACAT抑制剂，作为抗高血脂症剂都将重点放在降低血中胆固醇作用上，为了达到其作用而大量给药，因此在临床试验阶段引发了肠道出血、肠道紊乱、痢疾及肝障碍等副作用，使临床的开发变得困难。顺便提一句，动脉硬化症是血管内膜增厚和脂质蓄积为特征的病变。通过最近的研究发现，抑制在形成动脉硬化病灶起着重要作用的巨噬细胞泡沫化，可期待动脉硬化病灶萎缩。在粥样动脉硬化症的病灶中可观察到来自巨噬细胞的泡沫细胞(胆固醇脂以脂肪滴贮藏在细胞内)，该巨噬细胞的泡沫化与病变的发展有很大关系。另外，有报道说在动脉硬化病变部位的血管壁上的ACAT活性变高，在血管壁上沉积有胆固醇酯(Gillies、P.J.等，Exp.Mole.Pathol.，44，329-339(1986))。通过ACAT抑制剂阻碍胆固醇酯化，可期待在细胞内产生游离胆固醇、通过高密度脂蛋白(HDL)将其除去，运送到肝脏(用HDL进行逆向传送)代谢，所以预期可以抑制在病变部位的胆固醇沉积。其结果，可得到直接的抗动脉硬化作用。有报告说，ACAT有存在于小肠及存在于血管壁中的两种类型(Kinnunen，P.M.等Biochemistry 27，7344-7350(1988))，但迄今对ACAT抑制剂的研究，大多是使用存在于小肠、肝脏型的酶来进行的(Tomoda，H.等，J.Antibiotics 47，148-153(1994))。本专利技术者们认为选择性地阻碍存在于血管壁中的ACAT酶的药剂可以成为副作用更小的动脉硬化治疗药，进行这样的抑制剂的合成探索，发现了用下述式(A)表示的化合物可选择性地阻碍ACAT酶，而申请了专利(参照日本专利申请平9-88660及平9-90146号申请说明书)。 可是，由于这些化合物的脂溶性高，有经口吸收差及血浆中持续时间短的缺点。因此，希望开发出经口吸收得以改善并可长时间维持在血浆中的高药物浓度的化合物。专利技术的公开本专利技术者们为了达到该目的，继续研究的结果发现，在分子中加入环状二胺化合物结构的氮杂茂环系化合物，对水的溶解性好，并具有优良的生物学活性。因此，本专利技术发现用下述通式(I)表示的化合物或其盐或溶剂化物具有优良的ACAT抑制作用的同时，还具有优良的溶解性，从而完成了本专利技术。 (式中 表示可有任意取代基的苯、吡啶、环己烷或萘的2价残基或如下式表示的基团 Ar表示可有任意取代基的芳基，X表示-NH-、氧原子或硫原子，Y表示-NR1-、氧原子、硫原子、亚砜或砜，Z表示单键或-NR2-，R1表示氢原子、可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的芳基或可有任意取代基的甲硅烷基低级烷基，R2表示氢原子、可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的芳基或可有任意取代基的甲硅烷基低级烷基，l表示0～15的整数，m表示2或3的整数，n表示0～3的整数。)本专利技术者们发现，这些分子中的具有环状二胺结构的氮杂茂环系化合物是具有对脏器选择性的ACAT抑制作用及在细胞内阻碍输送胆固醇作用的，同时改善经口吸收、可长时间维持血浆中高药物浓度的化合物。这些本专利技术的化合物特别适用作具有优良的降低血中胆固醇作用的抗高血脂症剂，进而，作为具有抑制巨噬细胞泡沫化作用的动脉硬化症等预防剂和治疗剂。因此，本专利技术在于提供用上述通式(I)表示的化合物或其盐或溶剂化物。另外，本专利技术在于提供由治疗上有效量的上述通式(I)表示的化合物或其盐或溶剂化物中的1种或2种以上和可药用载体构成的药物组合物。进而，本专利技术在于提供含有用上述通式(I)表示的化合物或其盐或溶剂化物和可药用载体的ACAT抑制剂、细胞内输送胆固醇抑制剂、降低血中胆固醇的试剂或抑制巨噬细胞泡沫化的试剂。即，本专利技术在于提供含有上述通式(I)表示的化合物或其盐或溶剂化物和可药用载体的用于治疗、预防高血脂症、动脉硬化症、颈部及脑动脉硬化症、脑血管障碍、缺血性心脏病、冠状动脉硬化症、肾硬化症、动脉硬化性肾硬化症、动脉毛细管硬化性肾硬化症、恶性肾硬化症、缺血性肠疾病、急性肠道膜血管闭塞症、慢性肠道咽峡炎、缺血性大肠炎、大动脉瘤、闭塞性动脉硬化症(ASO)等疾病的药物组合物、这些疾病的治疗、预防剂及这些疾病的治疗、预防方法。用上述通式(I)表示的本专利技术化合物中，作为优选的化合物，可举出用下述通式(II)表示的化合物或其盐或溶剂化物， 式中 表示可有任意取代基的苯、吡啶、环己烷或萘的2价残基或如下式表示的基团 X表示-NH-、氧原子或硫原子，Y表示-NR1-、氧原子、硫原子、亚砜或砜，Z表示单键或-NR2-，Ar′表示可有1～4个取代基的苯基、吡啶基或者嘧啶基，所述取代基选自可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的低级烷氧基、低级烷基硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰氧基，可有任意取代基的低级酰基、卤原子、羟基，可有任意取代基的低级酰氧基、硝基、磷酸基、二低级烷氧基磷酰氧基、磺酰胺基、可有任意取代基的氨基和亚烷基二氧基，R1表示氢原子、可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的芳基或可有任意取代基的甲硅烷基低级烷基，R2表示氢原子、可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的芳基或可有任意取代基的甲硅烷基低级烷基，l表示0～本文档来自技高网...

【技术保护点】
用通式（Ⅰ）表示的化合物或其盐或溶剂化物， ＊＊＊ （Ⅰ） 式中 ＊＊＊ 表示可有任意取代的苯、吡啶、环己烷或萘的２价残基或是如下式表示的基团 ＊＊＊； 其中 Ａｒ表示可有任意取代基的芳基， Ｘ表示－ＮＨ－、氧原子或硫原子， Ｙ表示－ＮＲ↓［１］－、氧原子、硫原子、亚砜或砜， Ｚ表示单键或者－ＮＲ↓［２］－， Ｒ↓［１］表示氢原子、可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的芳基或者可有任意取代基的甲硅烷基低级烷基， Ｒ↓［２］表示氢原子、可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的芳基或者可有任意取代基的甲硅烷基低级烷基， ｌ表示０～１５的整数， ｍ表示２或３的整数， ｎ表示０～３的整数。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：渋谷公幸，川峰胜巳，佐藤幸广，三浦徹，尾崎千代香，枝野敏行，平田光辉，
申请(专利权)人：兴和株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]