维生素D类似物制造技术

式Ⅰ化合物 ＊＊＊ Ⅰ 其中式Ｘ为氢或羟基；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］为甲基或乙基，或者，与连有基团Ｘ的碳原子连在一起，形成Ｃ↓［３］－Ｃ↓［５］碳环；Ｑ为单键或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烃基亚基，其中任何一个不与羰基直接连接的亚甲基都可非强制性地被氧原子替代（或甲基被羟基替代）；Ｙ为单键或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烃基亚基；以及Ⅰ的衍生物，其中一个或多个羟基被可在体内被还原成羟基的基团掩蔽。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及在诱导分化及抑制某些细胞，包括皮肤细胞和癌细胞，不需要的增生，以及免疫调节和抗炎作用方面显示很强活性的迄今尚未发现的一类化合物，涉及含这些化合物的药物制剂，涉及这些制剂的单剂量形式，以及涉及它们在治疗和/或预防以不正常的细胞分化和/或细胞增生为特征的疾病中的应用，其中所述疾病包括牛皮癣和其他角质化疾病，与HIV有关的皮肤病，创伤愈合，癌症，包括皮肤癌，以及免疫系统的疾病或失调，如宿主对抗移植物和移植物对抗宿主反应和移植排斥反应，以及自体免疫疾病，如盘状和系统性红斑狼疮，自体免疫型糖尿病和慢性皮肤病，例如硬皮病和寻常天疱疮，以及炎性疾病，如类风湿性关节炎和哮喘，以及一些其他疾病包括甲状旁腺机能亢进，特别是与肾衰竭有关的继发性甲状旁腺机能亢进，识别损伤或老年性痴呆(Alzheimers disease)和其他神经变性疾病，高血压，痤疮，脱发，皮肤萎缩，例如甾体化合物诱发的皮肤萎缩，皮肤老化，包括光老化，以及涉及它们在促进骨生成和治疗/防止骨质疏松疾和骨软化中的应用。本专利技术化合物由通式I表示的新的一类维生素D类似物组成 其中式X为氢或羟基；R1和R2为甲基或乙基，或者，与连有基团X的碳原子连在一起，形成C3-C5碳环；Q为单键或C1-C8烃基亚基，其中任何一个不与羰基直接连接的亚甲基都可非强制性地被氧原子替代(或甲基被羟基替代)；Y为单键或C1-C8烃基亚基。在本专利技术的上下文中，烃基亚基指从直链、支链或环状，饱和或不饱和烃除去2个氢原子后得到的双基。Q和Y的例子(非单键时)包括，但不限于，亚甲基，亚乙基，CH-CH，C≡C，1，3-亚丙基，CH＝CHCH2，CH2CH＝CH，C≡CCH2，CH2-C≡C，类似地衍生的C4-(1，4-亚丁基)和C5-双基，另外，对于QO-CH2，O-CH2CH2，CH2-O-CH2CH2，CH2CH2-O-CH2，CH(OEt)-C＝CH，CH(OH)-CH2，CH(OEt)-C≡C，对于Y亚苯基(o-，m-，p-)。本专利技术化合物可包括一种以上的非对映异构体形式(例如当基团Q或Y中存在双键时的E或Z构型；当存在支链碳时的R和S构型)。本专利技术包括单一形式的所有这些非对映异构体及其混合物。另外，其中一个或多个羟基被可在体内被转化成羟基的基团掩蔽的I的前药也在本专利技术的范围中。该化合物既可以通过浓缩有机溶剂而直接以结晶的形式获得，也可以通过用一种有机溶剂或该溶剂与可为有机或无机溶剂，如水的共溶剂的混合物结晶或重结晶而以结晶的形式获得。该结晶既可以基本上不含溶剂的形式，也可以溶剂化物的形式，如水合物的形式被分离。本专利技术包括所有结晶的形式及其混合物。与其对体内钙代谢的影响(如测量血清钙浓度的增加和/或尿中钙浓度的增加)相比，最近公开的一些维生素D类似物显示了一定程度的有利于体外细胞分化诱导/细胞增生抑制活性的选择性，而它们对体内钙代谢的影响有害地限制了其可安全地使用的剂量。作为首先出现的这类药物、钙泊三醇(INN)或钙泊三烯(USAN)，已根据这种选择性而被开发，并且现在已作为牛皮癣的表面治疗的有效安全的药品而在世界范围内被认可。对另一种选自这类化合物的类似物(EB1089)的研究证实以低毒性剂量系统地使用维生素D类似物可在体内抑制乳腺癌细胞的增生(Colston，K.W.等，生化药理学(Biochem.Pharmacol.)44，2273-2280(1992))。维生素D类似物有希望的抑制应答活性已被考察(Binderup，L.，生化药理学(Biochem Pharmacol.)43，1885-1892(1992))。例如，一系列20-表-维生素D类似物已被鉴定为体外T-淋巴细胞激活的有效抑制剂(Binderup，L.等，生化药理学(Biochem.Pharma-col.)42，1569-1575(1991)。在实验动物模型中系统地使用两种类似物，MC1288和KH1060，已显示体内免疫抑制活性。与小剂量的环孢菌素A结合的加性效用或协同作用已被观察。KH1060也已显示单独或与环孢菌素结合的防止糖尿病NOD小鼠移植胰岛的自体免疫破坏的作用(Bouillon，R.等，InVitamin D，Proceedings of theNinth Workshop on Vitamin D，Orlando，Florida，Walter de Gruyter，Berlin，1994，pp551-552)。MC1288能延长贲门和小肠移植大鼠的存活(Johnsson，C.等，InVitamin D，Proceedings of the Ninth Work-shop on Vitamin D，Orlando，Florida，Walter de Gruyter，Berlin，1994，pp549-550)。但是，在所有这些研究中，可产生明显的免疫抑制的剂量的类似物也可诱发血清钙水平的升高。因此仍然需要寻找既具有延长的治疗活性，毒性又很低的新的高效的类似物。本专利技术提供了一系列迄今为止尚未公开的20-表维生素D3类似物，其特征是在侧链上存在一个酮官能团。侧链上具有酮基部分(与两个碳原子连接的羰基)的维生素D类似物并不是新化合物例如，Kureha Chemical Industries kk在日本专利申请No.210016/1983公开了作为抗肿瘤药的23-氧代-1，25，26-三羟基维生素D3的用途。the University of California的Norman，A.W.和Mayer，E公开了1，25-二羟基-24-氧代-维生素D3和1，23，25-三羟基-24-氧代维生素D3的合成(US4，495，181，1985)。The Teijin Com-pany的日本专利申请No.067,423/1985上公开了作为瘤抑制剂的24-氧代-维生素D3衍生物。Hamma，N.等公开了维生素D3的氟衍生物及其制备方法(EP250，755，1988)。McLane，J.A.等公开了1，25-二羟基-16-烯-维生素D3的稳定并具有活性的代谢物(US 5,401,733，1995)。the Chugai Pharmaceutical Company在日本专利申请No.8,113,559/1996中公开了一例具有细胞分化活性的22-氧杂-2A-酮。但是，应该注意上述文献和其他在先技术中已被例举的侧链酮基化合物的特征是具有C-20甲基的天然维生素D构型。另外，这些化合物的酮官能团位于C-20以外的第二或第三个原子上(位置23或24)。本专利技术化合物与在先技术侧链酮基化合物不同之处在于C-20甲基的构型；它具有如式I中以习用表示法表示的β-凸出构型。另外，其他C-20取代(侧链的其余部分)的骨架既不限于脂族或六碳结构，而且酮基的位置也不限于C-20以外第二或第三个原子。现已发现这些化合物具有意想不到的强免疫抑制活性和强肿瘤细胞增生抑制活性。例如，现已发现在体内较少产生钙血症的同时，实施例4化合物(化合物104)比上述文献(Binderup，1992)提出的类似物MC1288和KH1060(迄今被实验的最有效的化合物)具有更强的体外抑制同种异体T-淋巴细胞激活(混合的淋巴细胞反应)的活性本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：M·J·卡尔弗利，
申请(专利权)人：里奥药物制品有限公司，
类型：发明
国别省市：