用于激素避孕的药物复合制剂、药盒和方法技术

一种二阶段的激素避孕药物复合制剂，它包含至少３０天的剂量单位，在第一阶段中它包含作为复合激素活性物质的一种雌激素制剂和至少足以抑制排卵剂量的孕激素制剂于单级构成中，在第二阶段中仅含有作为激素活性物质的雌激素制剂；其中第一阶段包括至少２５个和至多７７个分立的或连续的日剂量单位，第二阶段包括５，６或７个分立的或连续的日剂量单位，并且日单位的总数等于所希望周期的总天数，但至少３０天至多８４天。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种二阶段的激素避孕药物复合制剂，它包含至少30个日剂量单位，在第一阶段中它包含作为复合激素活性物质的一种雌激素制剂和至少足以抑制排卵剂量的孕激素制剂于单级构成中，在第二阶段中仅含有作为激素活性物质的雌激素制剂；其中第一阶段包括至少25个和至多77个分立的或连续的日剂量单位，第二阶段包括5，6或7个分立的或连续的日剂量单位，并且日单位的总数等于所希望周期的总天数，但至少30天至多84天；本专利技术还涉及相应的含有该复合制剂的包装(避孕药盒(Kit))和利用上述避孕药制剂的避孕方法。复合制剂形式的口服避孕药自1960年以来作为所谓的单相制剂已被熟知。这些制剂由21个含有活性物质的剂量单位和7个无活性物质的片剂或糖衣丸剂所组成。日剂量单位由雌激素和孕激素组合而成。在单相制剂中，活性物质的每日用药剂量在每个剂量单位中同样高。如果各个剂量单位中活性成份的每日用药剂量在用药周期的各个阶段各不相同，则称为多相制剂。特别值得一提的代表为Triquilar(DE-A 23 65 103)。随着比初级口服避孕药中所含有的孕激素更新更有效的孕激素的发展，孕激素的日剂量得以不断地减少。尽管激素避孕药中一如既往地大多仍含有炔雌醇作为雌激素，雌激素的日剂量也可以降低。新的改良的口服避孕药的发展在过去(和现在)以下面三个观点为基础，即应保障1)避孕安全性，2)良好的周期控制，即经间期出血的发生率低，3)最小机率地出现所不希望的副作用。避孕安全性主要由孕激素成份所保障。其日剂量至少相当于能抑制排卵所必要的相关孕激素的界值剂量。在复合制剂中大多被作为孕激素应用的炔雌醇应能提高孕激素的排卵抑制作用并且尤其能保障周期稳定性。单独应用炔雌醇抑制排卵所必需的日剂量为100μg。含有最新一代孕激素的复合制剂例如有单相制剂Femovan(DE-PS2546062)或Marvelon(DE-OS 2361120)。剂量单位内含有最新一代孕激素即孕二烯酮的多相制剂例如有Milvane(EP-0 148 724)。应用这种三相制剂时，在第一阶段大多服用4-6粒糖衣丸剂，其中每粒糖衣丸剂含有小剂量的雌激素和小剂量的孕激素。在4-6粒糖衣丸剂的第二阶段中每个剂量单位含有相等剂量的或者稍许提高但至多提高2倍剂量的雌激素以及含有相等剂量的或者稍许提高但至多提高1.5倍剂量的孕激素。在9-11个单位的第三阶段中每粒糖衣丸剂含有相等剂量的或者复又降低但至多降低至起始值剂量的雌激素以及含有提高的但至多提高至3倍的起始值剂量的孕激素。最近还有推荐多相复合制剂，它可以在28天的周期中延长至24天服用含有活性物质的剂量单位。在此，孕激素的日剂量由第一阶段经过第二阶段直至第三阶段提高(EP-A 0 491 415)或者减低(EP-A 0 491438)。为了达到28天长的周期，接着在第一种情况下4个盲丸剂日、4粒安慰剂或者4个只含有孕激素的剂量单位；或者在第二种情况下4至7个盲丸剂日或4至7粒安慰剂。发展新的含有减少的每日激素剂量的口服避孕药的目的在于使流行病学研究中所描述的副作用降至最低。新的流行病学数据表明较低剂量的药剂在心血管的副作用方面倾向于有较好的耐受性。。据认为雌激素日剂量的大小和心血管并发症的发生率相关联。目前含有最低剂量雌激素的药剂为Mercilon，已进入市场，它复合含有20μg炔雌醇和150μg去氧孕烯于每个日剂量单位中，用药21天接着有7天不服丸剂的间歇。与含有较高剂量雌激素的药剂相比较，该药剂的周期控制较预期的差。此外还另有一个具有临床意义的问题，即在多个研究中一致性地观察到含有20μg炔雌醇的药剂具有轻微的卵巢抑制作用。在此很低的雌激素剂量下许多妇女显然出现卵泡的成熟，它们可以通过超声波检查以及激素检查证实。到目前为止仍然认为在服用含有活性物质的糖衣丸剂时间歇多天是有必要的，这样可以诱发回返出血(Entzugsblutung)和保障足够的周期控制。还有关于其它药剂的说明，它们含有一种雌激素类和孕激素类的活性物质并且通常以每个剂量单位中相等的剂量用药21天以上，在服用含有雌激素类和孕激素类活性物质的剂量单位之前先服用仅仅含有雌激素的剂量单位(Ijzerman，US-A 3,502,772；Pasquale，US-A4,921,843；Kuhl等，EP-A 0 499 348)。在应用这些药剂时，在用药开始的第一个周期日(Kuhl)或者最早第二个周期日(Pasquale)即已开始服用只含有雌激素活性物质的剂量单位，并且其剂量低于雌激素成份的排卵抑制剂量，由此可以出现卵泡发育，尤其在第一服药周期。卵泡发育致使穿破性排卵(Chowdhury等，由于漏失低剂量的复合口服避孕丸剂致使妇女“逸出”排卵，避孕，22期241-247页，1980年；Molloy B.G.等，“漏失丸剂”妊娠现实还是虚构？大不列颠医学杂志，290期，1474-1475页，1985年)。避孕保护因此而产生问题。尤其在20μg炔雌醇药剂情况下，遗漏服药造成妊娠的危险性便较高。DE-OS 43 13 926公开一种至少四相避孕药剂，它的组成含有一种固定的或序列的至少由炔雌醇或炔雌醇甲醚或其它一种合成的雌激素和一种孕激素组成的三相联合以及一种至少在周期的第四阶段用药的雌激素制剂，后者含有炔雌醇或炔雌醇甲醚和/或一种其它合成的和/或自体的雌激素。该制剂在妇女的整个周期用药但限于28天。至今市场上所见的所有激素避孕药剂共同之处是其相应的包装单位均以28天的用药周期(4星期节律)为准。那么一年12个月的避孕时间则需要服用13个包装单位的内容物。当然长期以来已知当连续每天口服含有雌激素和尤其是孕激素剂量单位的避孕药直至结束服用含有孕激素的剂量单位时可以推迟月经来潮。当停用含孕激素的剂量单位后出现回返出血。按照EP-A 0 499 348的排卵抑制剂虽然并非限制在所希望的28天的服药周期，但含有雌激素和孕激素的激素单位却限制在23个日单位的上界。本专利技术的任务是提供一种复合制剂，它于每个剂量单位中含有尽可能低量的雌激素同时于每个用药周期中又含有较低的总激素含量，在达到避孕安全性高的同时使在第一个服药周期卵泡发育的发生率就尽可能地低，在可靠地避免经间期出血如穿破性出血和“点滴”的情况下达到无可非议的周期控制，并且避免所不希望的副作用。通过制备本文开头所说明的两阶段复合制剂以及相应的含有该复合制剂的包装(避孕药盒)和使用以上说明的避孕药制剂的避孕方法而完成了这一任务。本专利技术的优选实施方式为本文开头所说明的药物复合制剂，其中-第一阶段包括25或26个日剂量单位，-第一阶段包括至少28但至多84个日剂量单位，-第一阶段包括28个日剂量单位，-第一阶段包括28加7或者28加7的多倍数个日剂量单位，-第二阶段包括7个日剂量单位，-第一阶段包括25或26个日剂量单位和第二阶段包括5或6个日剂量单位，使得复合制剂总共有30或31个日剂量单位。此外本专利技术还涉及含有至少30但至多84个日剂量单位，这些剂量单位分别含有至少一种激素活性物质，并分为第一和第二阶段的避孕药盒，在第一阶段中它包含作为复合的激素活性物质的一种雌激素制剂和至少足以抑制排卵剂量的孕激素制剂于单级构成中，在第二阶段中仅含本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：K·史密特格尔维兹尔，W·克莱曼，
申请(专利权)人：舍林股份公司，
类型：发明
国别省市：