本申请涉及用于控制释放脂质运载蛋白突变蛋白及其具有部分的缀合物的药物组合物，所述部分选自蛋白质、蛋白质结构域、肽、脂质、脂肪酸、多糖和/或有机聚合物，所述药物组合物包含与可生物降解聚合物组合的脂质运载蛋白突变蛋白或其缀合物。本发明专利技术还涉及用于控制递送所述脂质运载蛋白突变蛋白或其缀合物的方法、用于产生控制释放制剂的方法和由此产生的制剂。最后，本发明专利技术涉及本发明专利技术的制剂用于控制递送所述脂质运载蛋白突变蛋白、延长所述脂质运载蛋白突变蛋白的体内半衰期、提高所述脂质运载蛋白突变蛋白的生物利用度、或降低所述脂质运载蛋白突变蛋白经施用给受试者后的免疫原性的用途，以及用于治疗疾病或障碍的方法，所述方法包括给有其需要的受试者施用本发明专利技术的制剂。
【技术实现步骤摘要】
本申请为分案申请，其原申请的申请日为2010年8月5日，申请号为201080034850.3，名称为“脂质运载蛋白突变蛋白的控制释放制剂”。相关申请的交叉引用本申请引用美国临时申请61/231,365，并要求所述申请的优先权的权益，所述申请于2009年8月5日提交至美国专利及商标局，出于各种目的，其内容通过引用全文并入本文。专利
本申请涉及用于控制释放与可生物降解聚合物组合的脂质运载蛋白突变蛋白或其缀合物的药物组合物。本专利技术还涉及用于控制递送脂质运载蛋白突变蛋白及其缀合物的方法、用于生产控制释放制剂的方法以及由此生产的制剂。最后，本专利技术涉及本专利技术的用于控制递送脂质运载蛋白突变蛋白的制剂用于延长脂质运载蛋白突变蛋白的体内半衰期、提高脂质运载蛋白突变蛋白的生物利用度、或降低脂质运载蛋白突变蛋白给予受试者后的免疫原性的用途，以及涉及用于治疗疾病或障碍的方法，所述方法包括给予有其需要的受试者本专利技术的制剂。专利技术背景脂质运载蛋白家族成员(Pervaiz、S.和Brew、K.(1987)FASEB J.1、209-214)通常为小的分泌蛋白，其特征在于一系列不同的分子识别特性：主要是它们结合多种疏水分子(例如类视黄醇、脂肪酸、胆固醇、前列腺素、胆绿素、信息素、促味剂和添味剂)的能力、它们与特异细胞表面受体并形成大分子复合物的结合。尽管过去将它们主要分类为转运蛋白，但是现在明确了脂质运载蛋白完成多种生理功能。这些功能包括在视黄醇转运、嗅觉、信息素信号传递以及前列腺素生物合成中的作用。还表明脂质运载蛋白参与免疫应答的调节和细胞内环境稳定的介导(例如Flower,D.R.(1996)Biochem.J.318、1-14和Flower,D.R.等人(2000)Biochim.Biophys.Acta 1482、9-24综述)。脂质运载蛋白之间的全序列保守性非常低，经常具有低于20％的序列同一性。形成强烈对比的是，其整体折叠模式高度保守。脂质运载蛋白结构的中心部分由单个八股反平行β折叠组成，所述β折叠自身闭合形成连续的氢键β桶。桶的一个末端被穿过其底部的N端肽段以及连接β折叠股的三个肽环立体封闭。β桶的另一个末端暴露于溶剂并包括靶标结合位点，其由四个肽环形成。在其它刚性脂质运载蛋白骨架中，正是这种环的多样性产生不同的结合模式，每一种模式能容纳不同大小、形状和化学特征的靶标(例如上文的Flower,D.R.(1996)；上文的Flower,D.R.等人(2000)，或Skerra,A.(2000)Biochim.Biophys.Acta 1482,337-350中的综述)。脂质运载蛋白家族成员已成为关于具有确定的配体结合特性的蛋白质的研究对象。PCT公开文本WO 99/16873公开了在四个肽环区域具有突变氨基酸的脂质运载蛋白家族的多肽，所述四个肽环排列于包围结合口袋的圆柱状β桶结构的末端，并且与包含大菜粉蝶(Pieris brassicae)后胆色素结合蛋白的氨基酸位置28至45、58至69、86至99、和114至129的线性多肽序列中的那些区段对应。PCT公开文本WO 00/75308公开了后胆色素结合蛋白的突变蛋白，其特异地结合洋地黄毒苷，而国际专利申请WO 03/029463和WO 03/029471分别涉及人中性粒细胞明胶酶结合的脂质运载蛋白(hNGAL)和载脂蛋白D的突变蛋白。为进一步提高和优化脂质运载蛋白变体的配体亲和力、特异性以及折叠稳定性，已经提出了使用脂质运载蛋白家族的不同成员的多种方法(Skerra,A.(2001)Rev.Mol.Biotechnol.74,257-275；Schlehuber、S.,和Skerra,A.(2002)Biophys.Chem.96、213-228)，例如替换其它氨基酸残基。PCT公开文本WO 2006/56464公开了人中性粒细胞明胶酶结合的脂质运载蛋白的突变蛋白，其具有对低纳摩尔范围的CTLA-4结合亲和力。PCT公开文本WO 2005/19256公开了对不同或相同靶标配体具有至少一个结合位点的泪脂质运载蛋白的突变蛋白，并且提供了用于生成此类人泪脂质运载蛋白的突变蛋白的方法。根据该PCT专利申请，使泪脂质运载蛋白的一级序列中的某些氨基酸延伸序列(特别是包含成熟人泪脂质运载蛋白的氨基酸7-14、24-36、41-49、53-66、69-77、79-84、87-98和103-110的环区域)进行突变，从而生成对给定配体具有高结合亲和力的突变蛋白。所得的突变蛋白对纳摩尔范围内，多数情况下<100nM的所选配体(KD)具有结合亲和力。PCT公开文本WO 2008/015239公开了人泪脂质运载蛋白的突变蛋白，其具有非天然配体，包括IL-4受体、VEGF和VEGF受体的至少一个结合位点，并且提供了用于制备此类脂质运载蛋白突变蛋白的方法。该申请公开了可以对人泪脂质运载蛋白一级序列中的某些氨基酸延伸序列进行突变以生成突变蛋白，所述突变蛋白对给定靶标具有高结合亲和力。所报导的结合亲和力在纳摩尔范围内。所述突变位置在环区域中且在天然的成熟人泪脂质运载蛋白线性多肽序列的氨基酸序列位置26-34、56-58、80、83、104-106和108中任意处具有至少一个突变，并在天然的成熟人泪脂质运载蛋白线性多肽序列的氨基酸序列位置61和153中任意处具有至少一个突变。或者，所公开的突变蛋白在天然的成熟人泪脂质运载蛋白线性多肽序列的氨基酸序列位置34、80和104中任意处具有至少一个突变。理想的是拥有这样的组合物和制剂，所述组合物和制剂能够控制递送这些脂质运载蛋白突变蛋白、提高体内半衰期、降低突变蛋白的免疫原性和/或提高突变蛋白的生物利用度，从而进一步改善脂质运载蛋白的突变蛋白在治疗应用中的适用性。因此，本专利技术的目的是提供满足该需求的脂质运载蛋白突变蛋白缀合物和制剂。专利技术概述通过具有独立权利要求的特征的缀合物、药物制剂和控制释放制剂实现了该目的。第一方面，本申请提供缀合物，所述缀合物包含脂质运载蛋白突变蛋白和选自蛋白质、蛋白质结构域、肽、脂肪酸、脂质、多糖和/或有机聚合物的部分。在一个实施方式中，所述缀合物包含脂质运载蛋白突变蛋白和蛋白质、蛋白质结构域、肽、脂肪酸、脂质、多糖和/或有机聚合物部分，所述缀合物基本上由脂质运载蛋白突变蛋白和蛋白质、蛋白质结构域、肽、脂肪酸、脂质、多糖和/或有机聚合物部分组成，或所述缀合物由脂质运载蛋白突变蛋白和蛋白质、蛋白质结构域、肽、脂肪酸、脂质、多糖和/或有机聚合物部分组成。所述部分还可以包含前述化合物的组合，例如糖肽、脂质修饰的肽和蛋白质、糖脂、用有机基团修饰的多糖，例如烷基化的多糖等。在本专利技术的一个实施方式中，使脂质运载蛋白突变蛋白和选自蛋白质、蛋白质结构域、肽、脂肪酸、脂质、多糖和/或有机聚合物及其组合的部分彼此共价地连接。此连接可以经由脂质运载蛋白突变蛋白或氨基酸侧链的N-或C-末端。在一个具体实施方式中，所述连接经由突变的氨基酸残基形成，所述突变的氨基酸残基例如半胱氨酸或赖氨酸残基。专利技术详述在本专利技术的缀合物中，所述部分可以促进控制递送脂质运载蛋白突变蛋白，延长脂质运载蛋白突变蛋白的体内半衰期，提高脂质运载本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于控制释放脂质运载蛋白突变蛋白的药物制剂，所述制剂包含与b)聚己内酯组合的脂质运载蛋白突变蛋白或其缀合物，以及c)聚丙交酯。
【技术特征摘要】
2009.08.05 US 61/231,3651.一种用于控制释放脂质运载蛋白突变蛋白的药物制剂，所述制剂包含与b)聚己内酯组合的脂质运载蛋白突变蛋白或其缀合物，以及c)聚丙交酯。2.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述可生物降解聚合物选自多羟基酸、聚乙交酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚己内酯、聚碳酸酯、聚酯酰胺、聚酸酐、聚(氨基酸)、聚原酸酯、聚缩醛、聚氰基丙烯酸酯、聚醚酯、聚二噁烷酮、聚亚烷基烷基酯、聚乙二醇和聚丙交酯或聚(丙交酯-共-乙交酯)的共聚物、可生物降解的聚氨酯，以及其共混物、共聚物和衍生物。3.一种用于将脂质运载蛋白突变蛋白全身性或局部控制递送至受试者的方法，所述方法包括给予有其需要的受试者根据权利要求1所述的药物制剂。4.一种制备根据权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·霍尔鲍姆，M·胡尔斯迈尔，H·吉勒，S·B·曼特里普拉加达，K·M·坎贝尔，
申请(专利权)人：爱力根公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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