一种含有唾液酸基团的脂质衍生物的合成及其在药物制剂中的应用制造技术

本发明专利技术提供了一种可广泛用于微粒制剂修饰的含有唾液酸基团的脂质衍生物，具有式（1）所描述的结构:（1）并且其中的R1代表‑OH，‑HNCOCH3，‑NHCOCH2OH中的一种；HN‑R2‑S片段来自SH‑R2‑NH2，SH‑R2‑NH2是含有伯胺基团和巯基基团的化合物；R3片段来自含有α，β‑不饱和共轭羰基的化合物；R4片段来自R4‑H，R4‑H是含有羟基或伯胺基团的化合物。本发明专利技术提供的含有唾液酸基团的脂质衍生物可以用于多种微粒制剂的表面修饰，并赋予所修饰制剂靶向分布的能力。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种含有唾液酸基团的脂质衍生物，其制备方法以及应用，尤其是用于微粒制剂的制备和修饰。
技术介绍
唾液酸(Sialic acid，SA)是一类神经氨酸的衍生物其系统命名为5-氨基-3,5-二脱氧-D-甘油-D-半乳壬酮糖。最主要的3种SA衍生物为N-乙酰神经氨酸(Neu5Ac)、N-乙酰羟神经氨酸(Neu5Gc)和3-脱氧-D-甘油-D-半乳壬酮糖(KDN)，其余的SA衍生物均由这3种化合物衍生而来，其中Neu5Ac最为常见，唾液酸的结构式如下：SA在自然界分布很广，存在于许多生物体内。随着生物进化程度的增加，SA在生物体内的含量及其衍生物类型亦增加，哺乳动物的脑脊液和黏液中SA含量最多(VIMR E,STEENBERGEN S,CIESLEWICZ M.Biosynthesis of the polysialic acid capsule inEscherichia coli K1[J].Journal of Industrial Microbiology&Biotechnology,1995,15(4):352-360.)。但对于进化程度较低的生物，如原生动物、星虫、环节动物、节肢动物等，其体内均极少或没有SA存在。SA主要存在于寡糖、糖蛋白和糖脂的末端，其所处位置决定了它在细胞之间或细胞与胞外分子间的相互识别中扮演着关键角色(WIEDERSCHAIN G Y.Essentials of glycobi ology[J].Biochemistry(Moscow),2009,74(9):1056-1056.BONDIOLI L,RUOZI B,BELLETTI D,et al.Si alic acid as a potential approach for the protection and targeting of nanocarriers[J].Expert Opinion on Drug Delivery,2011,8(7):921-937.)。有意义的是，SA分子既能扮演“避免识别”的角色，也能扮演“介导识别”的角色。一方面，SA具有“免疫伪装”的作用。SA普遍存在于哺乳动物的细胞膜表面，如人红细胞及血管内皮细胞表面均高度唾液酸化。研究表明，红细胞经唾液酸酶处理后，其寿命从原来的120天锐减到几个小时(Deninno MP.The Synthesis and Glycosidation of-Acetylneuraminic Acid[J].Synthesis,1991,1991(8):583-593.)。另外，许多病原体利用SA“装扮”自身，以掩蔽其抗原表位，从而成功逃脱宿主免疫系统的攻击(Ch arland N,Kobisch M,Martineau‐DoizéB,et al.Role of capsular sialic acid in virulence and resistance to p hagocytosis of Streptococcus suis capsular type 2[J].FEMS Immunology&Medical Microbiology,1996,14(4): 195-203.Madico G,Ngampasutadol J,Gulati S,et al.Factor H binding and function in sialylated pathogenic neisseriae is influenced by gonococcal,but not meningococcal,porin[J].The Journal of Immunology,2007,178(7):4489.)。肿瘤的转移也与SA的“免疫伪装”作用有关(SUZUKI M,NAKAYAMA J,SUZUKI A,et al.P olysialic acid facilitates tumor invasion by glioma cells[J].Glycobiology,2005,15(9):887-894.)。而在更多的时候，SA则介导了体内众多的相互识别作用。目前，脊椎动物体内明确的结合SA的凝集素主要有属于c型凝集素的选择素(Selectin)和属于I型凝集素的唾液酸结合免疫球蛋白超家族Siglec。Selectin在炎症过程中的白细胞对血管内皮的粘附，淋巴细胞和骨髓干细胞的归巢，自身免疫疾病的发生和肿瘤的进展中都发挥着重要作用(EHRHARDT C,KNEUER C,BAKOWSKY U.Selectins—an emergi ng target for drug delivery[J].Advanced drug delivery reviews,2004,56(4):527-549.JUBELI E,MOINE L,VERGNAUD-GAUDUCHON J,et al.E-selectin as a target for drug delivery and molecular imaging[J].Jour nal of Controlled Release,2012,158(2):194-206.KNEUER C,EHRHARDT C,RADOMSKI M W,et al.S electins–potential pharmacological targets？[J].Drug discovery today,2006,11(21):1034-1040.)。Selectin家族包括E-、P-和L-selectin三个成员。其中E-selectin主要表达在激活的内皮细胞表面，当内皮细胞受到IL-1β、TNF-α、LPS等刺激后，E-selectin的表达大大增加，这种增加是在转录水平上诱导的。P-selectin贮存在内皮细胞的Weibel-Palade小体和血小板的α颗粒中，当细胞受组织胺、凝血酶、过氧化物、蛋白激酶c、补体C5b9、二磷酸腺苷、IL-1β、TNF-α、LPS等刺激活化后分泌到细胞表面。L-selectin表达于正常白细胞表面，主要为非活性状态的淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞(位嘉,范宇,付丽.选择素及其配体与肿瘤转移关系的研究进展[J].中华病理学杂志,2007,36(8):560-562.)。此外，Selectin在肿瘤细胞和肿瘤血管内皮细胞表面也高表达，并通过对肿瘤细胞和血管内皮细胞间相互作用的调节介导肿瘤转移(SCHAUER R.Sialic acids as regulators of molecular and cellular interactions[J].Current opinion in structural biology,2009,19(5):507-514.)。Siglec是主要表达于造血系统和免疫系统中的一个聚糖结合蛋白家族，其名称的英文含义是具有结合SA特性的凝集素(I.Vorobiev,V.Matskevich,S.Kovnir,N.Orlova,V.Knorre,S.Jain,D.Genkin,A.Gabi bov,A.Mir本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有唾液酸基团的脂质衍生物，其特征在于，具有式（I）的结构：(I)并且结构中R1代表‑OH，‑HNCOCH3，‑NHCOCH2OH中的一种；S‑R2‑HN片段来自SH‑R2‑NH2，SH‑R2‑NH2是含有伯胺基团和巯基基团的化合物；R3片段来自含有α，β‑不饱和共轭羰基的化合物；R4片段来自R4‑H，R4‑H是含有羟基或伯胺基团的化合物。

【技术特征摘要】
1.一种含有唾液酸基团的脂质衍生物，其特征在于，具有式（I）的结构： (I)并且结构中R1代表-OH，-HNCOCH3，-NHCOCH2OH中的一种；S-R2-HN片段来自SH-R2-NH2，SH-R2-NH2是含有伯胺基团和巯基基团的化合物；R3片段来自含有α，β-不饱和共轭羰基的化合物；R4片段来自R4-H，R4-H是含有羟基或伯胺基团的化合物。2.如权利要求1所述的含有唾液酸基团的脂质衍生物，其特征在于，所述SH-R2-NH2是含有伯胺和巯基的直链或支链烷烃、巯基聚乙二醇氨基中的一种。3.如权利要求2所述的含有唾液酸基团的脂质衍生物，其特征在于，所述SH-R2-NH2是2-巯基乙胺、3-巯基-1-丙胺、2-巯基-1-丙胺、4-巯基-1-丁胺、3-巯基-1-丁胺、2-巯基-1-丁胺、1-巯基-2-丁胺、1-巯基-3-丁胺、5-巯基-1-戊胺、4-巯基-1-戊胺、3-巯基-1-戊胺、2-巯基-1-戊胺、5-巯基-2-戊胺、1-巯基-3-戊胺、1-巯基-2-戊胺、6-巯基-1-己胺、5-巯基-1-己胺、4-巯基-1-己胺、3-巯基-1-己胺、2-巯基-1-己胺、1-巯基-5-己胺、1-巯基-4-己胺、1-巯基-3-己胺、1-巯基-2-己胺、巯基聚乙二醇氨基，所述巯基聚乙二醇氨基中聚乙二醇片段的分子量为100-10000道尔顿。4.如权利要求1所述的含有唾液酸基团的脂质衍生物，其特征在于，所述α，β-不饱和共轭羰基的化合物是丙烯酰氯、2-甲基丙烯酰氯、2-丁烯酰氯、丙烯酸酐、2-甲基丙烯酸酐、丁烯酸酐、2-甲基丁烯酸酐、丙烯酸、2-甲基丙烯酸、2-丁烯酸、2-甲基-2-丁烯酸、2-戊烯酸、2-甲基-2-戊烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、2-甲基丙烯酸甲酯和2-甲基丙烯酸乙酯、2-丁烯酸甲酯、2-丁烯酸乙酯、2-甲基2-丁烯酸甲酯、2-甲基2-丁烯酸乙酯、2-戊烯酸甲酯、2-戊烯酸乙酯，所述R4-H是二硬脂酰基磷脂酰甘油、二棕榈酰基磷脂酰甘油、二油酰基磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、大豆磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰甘油、硬脂酰油酰磷脂酰甘油、硬脂酰亚油酰磷脂酰甘油、棕榈酰油酰磷脂酰甘油、棕榈酰亚油酰磷脂酰甘油、二癸酰磷脂酰甘油、二辛酰磷脂酰甘油、二己酰磷脂酰甘油、二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺聚乙二醇羟基、二棕榈酰基磷脂酰基乙醇胺聚乙二醇羟基、二油酰基磷脂酰基乙醇胺聚乙二醇羟基、二月桂酰基磷脂酰基乙醇胺聚乙二醇羟基、二十四醇、二十二醇、二十醇、十八醇、十六醇、十四醇、十二醇、胆固醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、二油酰基磷脂酰乙醇胺、二月桂酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、大豆磷脂酰乙醇胺、蛋黄磷脂酰基乙醇胺、硬脂酰油酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰亚油酰磷脂酰乙醇胺、棕榈酰油酰磷脂酰乙醇胺、棕榈酰亚油酰磷脂酰乙醇胺、二癸酰磷脂酰乙醇胺、二辛酰磷脂酰乙醇胺、二己酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺聚乙二醇氨基、二棕榈酰基磷脂酰基乙醇胺聚乙二醇氨基、二油酰基磷脂酰基乙醇胺聚乙二醇氨基、二月桂酰基磷脂酰基乙醇胺聚乙二醇氨基、二十二胺、二十胺、十八胺、十六胺、十四胺、十二...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓意辉，周松雷，张婷，彭博，刘欣荣，宋艳志，刘洋，胡玲，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21