糖皮质激素受体调制剂制造技术

本发明专利技术提供式（Ⅰ）的非甾族化合物，它们是甾族受体、具体为糖皮质激素受体的选择性调制剂（即激动剂和拮抗剂）。本发明专利技术也提供含有这些化合物的药物组合物和使用这些化合物的方法，以治疗需要糖皮质激素受体激动剂和／或拮抗剂疗法的动物。糖皮质激素受体调制剂可用于治疗诸如肥胖、糖尿病、炎症和其他下述疾病。本发明专利技术还提供用于制备这些化合物的中间体和方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术提供了非甾族化合物，它们是甾族受体、具体为糖皮质激素受体的选择性调制剂(即激动剂和拮抗剂)。本专利技术也提供含有这些化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗需要糖皮质激素受体激动剂和/或拮抗剂疗法的动物的方法。糖皮质激素受体调制剂可用于治疗诸如肥胖、糖尿病、炎症和其他下文所述疾病。本专利技术还提供了用于制备这些化合物的中间体和方法。
技术介绍
核受体在分类上被定义为一类配体依赖性转录因子，响应于配体结合而被活化(R.M.Evans，240《科学》889(1988))。这类成员包括下列受体糖皮质激素、盐皮质激素、雄激素、孕甾酮和雌激素。这些受体的天然存在的配体是小分子量的分子，它们在健康和很多疾病中扮演重要角色。这些配体的过量或缺乏都可能具有深刻的生理学后果。作为实例，糖皮质激素过量导致库兴氏综合征(Cushing’s Syndrome)，而糖皮质激素缺乏导致阿狄森氏病(Addison’s Disease)。糖皮质激素受体(GR)存在于糖皮质激素应答性细胞内，其中它以不活动状态驻留在细胞溶胶中，直至受到激动剂的刺激。一旦受到刺激作用，糖皮质激素受体易位至细胞核，其中它与DNA和/或蛋白质发生特异性地相互作用，以糖皮质激素应答方式调节转录作用。与糖皮质激素受体发生相互作用的两种蛋白质实例是转录因子API和NFκ-B。这种相互作用导致API-和NFκ-B-介导的转录作用的抑制，据信构成一部分内源性给药的糖皮质激素的抗炎活性。另外，糖皮质激素还可以发挥与核转录无关的生理作用。生理学相关性糖皮质激素受体激动剂包括皮质醇和皮质甾酮。现有很多合成的糖皮质激素受体激动剂，包括地塞米松(dexamethasone)、泼尼松(prednisone)和泼尼松龙(prednisilone)。按照定义，糖皮质激素受体拮抗剂与受体结合，防止糖皮质激素受体激动剂结合，引发GR介导的事件，包括转录作用。RU486是非选择性糖皮质激素受体拮抗剂的实例。美国专利No.3,683,091公开了菲化合物，具体为某些二-7-羟基或甲基-2，3，4，4a，9，10-六氢菲-2-酮与4a-烷基衍生物、氢化衍生物、功能衍生物及其任选的旋光活性异构体，它们可用作特异性抗痤疮剂。1970年5月20日公布的日本专利申请公报No.45014056公开了1，2，3，4，9，10，11α，12-八氢-7-甲氧基-12β-丁基菲-2β-醇及其某些衍生物的制备，它们可用作抗雄激素和抗合成代谢药。1994年9月20日公布的日本专利申请公报No.6-263688公开了某些菲衍生物，它们是白介素-1(IL-1)抑制剂。而且还公开了它们的制备和某些中间体。1995年4月20日公布的国际专利申请公报No.WO 95/10266公开了某些非衍生物的制备和制剂，它们是一氧化氮合成抑制剂。1970年11月20日公布的日本专利申请公报No.45-36500公开了制备某些旋光活性菲衍生物的方法，它们可用作抗雄激素剂。1986年7月23日公布的欧洲专利申请公报No.0188396公开了某些取代的甾族化合物、用于制备它们的某些方法和中间体、它们的用途和含有它们的药物组合物。这些化合物被公开具有抗糖皮质激素活性，有些具有糖皮质激素活性。C.F.Bigge等《医药化学杂志(J.Med.Chem.)》1993，36，1977-1995公开了一系列八氢菲胺和某些它们的杂环类似物的合成和药理学评价，它们是N-甲基-D-天冬氨酸受体复合体的潜在的非竞争性拮抗剂。P.R.Kanjilal等《有机化学杂志(J.Org.Chem.)》1985，50，857-863公开了针对制备某些复杂双萜类的合成研究。G.Sinha等《英国化学会志柏尔金汇刊I(J.Chem.Soc.，Perkin TransI)》(1983)，(10)，2519-2528公开了通过立体化学上所定义的顺式-与反式-2，2-亚乙二氧基-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氢菲-4a-基乙醛的高度区域选择性分子内羟醛缩合作用，合成异构的桥连二酮，即顺式-3，4，4a，9，10，10a-六氢-1，4a-桥亚乙基菲-2(1H)，12-二酮和反式-3，4，4a，9，10，10a-六氢-3，4a-桥亚乙基菲-2(1H)，12-二酮。U.R.Ghatak、M.Sarkar和S.K.Patra的《四面体快报(TetrahedronLetters)》No.32，pp.2929-2931，1978公开了可用于制备有些复杂双萜的某些多环桥环中间体的简单立体有择合成途径。P.N.Chakrabortty等的《印度化学杂志(Indian J.Chem.)》(1974)，12(9)，948-55公开了1α-甲基-1β，4aβ-二羧基-1，2，3，4，4a，9，10，10aβ-八氢菲的合成，它是某些双萜和二萜生物碱的合成中间体，还公开了1β，4aβ-二羧基-1，2，3，4，4a，9，10，10aα-八氢菲的合成。E.Fujita等《英国化学会志柏尔金汇刊I》(1974)，(1)，165-77公开了从5-甲氧基-2-四氢萘酮经由内-3-β，2-环氧-3-甲氧基-17-norkaurane-6α，16α-二醇制备enmein。H.Sdassi等《合成通讯(Synthetic Communications)》25(17)，2569-2573(1995)公开了(R)-(+)-4a-氰甲基-6-甲氧基-3，4，9，10-四氢菲-2-酮的对映选择性合成，它是吗啡喃合成中的关键中间体。T.Ibuka等《药学杂志(Yakugaku Zasshi)》(1967)，87(8)，1014-17公开了某些防己科植物的生物碱。1997年2月25日颁布的日本专利09052899公开了从雷公藤中提取的某些二萜或三萜衍生物，它们是具有治疗用途的白三烯拮抗剂。美国专利No.5,696,127公开了某些非甾族化合物，例如5H-色烯并喹啉，它们是甾族受体的选择性调制剂。美国专利No.5,767,113公开了某些合成的甾族化合物，它们可用于同时活化糖皮质激素诱发的应答和降低多药耐受性。1995年11月11日公布的欧洲专利申请0683172公开了某些具有抗糖皮质激素活性的11，21-双苯基-19-降孕烷衍生物，它们能够用于治疗或预防糖皮质激素依赖性疾病。D.Bonnet-Delpon等《四面体(Tetrahedron)》(1996)，52(1)，59-70公开了某些CF3-取代的烯烃在狄尔斯-阿德耳反应中与Danishefsky二烯、在1，3-偶极环加成中与某些硝酮和不稳定的甲亚胺内鎓盐是良好的伙伴。1998年6月25日公布的国际专利申请公报No.WO 98/26783公开了某些具有抗糖皮质激素活性的甾族化合物的用途，除了米非司酮以外，用于制备药物，该药物用于精神病或成瘾行为的预防或治疗。1998年7月2日公布的国际专利申请公报No.WO 98/27986公开了治疗非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)、或II型糖尿病的方法，是将表现糖皮质激素受体I型激动剂活性与糖皮质激素受体II型拮抗剂活性的治疗剂组合给药。也公开了治疗剂，例如某些既具有糖皮质激素受体I型激动剂活性、又具有糖皮质激素受体I本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物、 ＊＊＊ Ⅰ 其异构体、所述化合物或异构体的前体药物、或者所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐； 其中ｍ是１或２； －－－代表任选的键； Ａ选自下组： ＊＊＊和＊＊＊ Ｄ是ＣＲ↓［７］、ＣＲ↓［７］Ｒ↓［１６］、Ｎ、ＮＲ↓［７］或Ｏ； Ｅ是Ｃ、ＣＲ↓［６］或Ｎ； Ｆ是ＣＲ↓［４］、ＣＲ↓［４］Ｒ↓［５］或Ｏ； Ｇ、Ｈ和Ｉ以及来自Ａ环中的２个碳原子或来自Ｂ环中的２个碳原子一起构成包含一个或更多Ｎ、Ｏ或Ｓ原子的５元杂环；其条件是每个环至多有Ｏ和Ｓ之一； Ｊ、Ｋ、Ｌ和Ｍ以及来自Ｂ环中的２个碳原子一起构成包含一个或更多Ｎ原子的６元杂环； Ｘ是ａ）不存在的、ｂ）－ＣＨ↓［２］－、ｃ）－ＣＨ（ＯＨ）－或ｄ）－Ｃ（Ｏ）－； Ｒ↓［１］是ａ）－Ｈ、ｂ）－Ｚ－ＣＦ↓［３］、ｃ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、ｄ）－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烯基、ｅ）－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）炔基、ｆ）－ＣＨＯ、ｇ）－ＣＨ＝Ｎ－ＯＲ↓［１２］、ｈ）－Ｚ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［１２］、ｉ）－Ｚ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ↓［１２］Ｒ↓［１３］、ｊ）－Ｚ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ↓［１２］－Ｚ－ｈｅｔ、ｋ）－Ｚ－ＮＲ↓［１２］Ｒ↓［１３］、ｌ）－Ｚ－ＮＲ↓［１２］ｈｅｔ、ｍ）－Ｚ－ｈｅｔ、ｎ）－Ｚ－Ｏ－ｈｅｔ、ｏ）－Ｚ－芳基′、ｐ）－Ｚ－Ｏ－芳基′、ｑ）－ＣＨＯＨ－芳基′或ｒ）－Ｃ（Ｏ）－芳基′，其中取代基ｏ）至ｒ）中的芳基′独立地被０、１或２个下列基团取代：－Ｚ－ＯＨ、－Ｚ－ＮＲ↓［１２］Ｒ↓［１３］、－Ｚ－ＮＲ↓［１２］－ｈｅｔ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［１２］Ｒ↓［１３］、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－ｈｅｔ、－ＮＲ↓［１２］－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－ＮＲ↓［１２］－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烯基、－ＮＲ↓［１２］－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）炔基、－ＮＲ↓［１２］－Ｃ（Ｏ）－Ｚ－ｈｅｔ、－ＣＮ、－Ｚ－ｈｅｔ、－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ↓［１２］Ｒ↓［１３］、－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－ＮＲ↓［１２］－Ｚ－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－Ｎ（Ｚ－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基）↓［２］、－ＮＲ↓［１２］－Ｚ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ↓［１２］Ｒ↓［１３］、－Ｚ...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特L道，刘康志，布拉德利P摩根，安德鲁G斯威克，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]