治疗代谢紊乱的糖皮质激素受体配基制造技术

本发明专利技术涉及用作肝脏选择性糖皮质激素受体拮抗剂的新型化合物、这种化合物的制备方法和使用这种化合物调节代谢，尤其是降低血清中葡萄糖水平、胰岛素水平或脂质水平和／或减轻体重的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用作肝脏选择性糖皮质激素受体拮抗剂的新型化合物、制备这种化合物的方法和使用这种化合物调节代谢，尤其是降低血清葡萄糖水平和/或减轻体重的方法。
技术介绍
2型和1型糖尿病的主要问题在于存在由肝脏产生的过量或非适量的葡萄糖。这种异常是禁食性高血糖症的主要诱因并且伴随发生胰岛素释放的调节缺陷和对胰岛素的外周敏感性缺陷。因此，降低肝脏葡萄糖生成的试剂将有助于治疗2型和1型糖尿病。1型糖尿病的高血糖症的深入治疗表明能够降低眼睛、肾脏和神经综合征的发展，有证据表明这种治疗还有助于2型糖尿病。现有数据还表明多数2型或1型糖尿病患者都没有获得适当治疗。尽管已有多种不同类型的胰岛素制剂和许多其他治疗，但仍存在有这种不足，所述其他治疗包括刺激胰岛素释放的试剂(例如磺酰脲)；影响肝脏葡萄糖生成的试剂(例如二甲双胍)；影响对胰岛素敏感性的试剂(例如trglitazone)和葡萄糖吸收剂(α-葡萄糖苷酶抑制剂)。尽管已有降低血液中葡萄糖水平的多种不同的口服活性试剂，但许多2型糖尿病患者还是需要胰岛素来控制其血糖水平。总体上，胰岛素在2型糖尿病中的使用超过了在1型糖尿病中的使用，对治疗2型糖尿病和其他肥胖相关疾病的其他口服活性试剂的需求已经达成共识。肾上腺的糖皮质激素分泌(人类中主要为氢化可的松)如此命名，是由于它们具有调节葡萄糖代谢的能力。这些类固醇在肝脏中通过促进糖质异生而刺激葡萄糖的生成，所述糖质异生是指新生葡萄糖的生物合成(即非来自糖原的葡萄糖)。因此，糖皮质激素不足时，由于肝脏葡萄糖生成降低会有发生低血糖的趋势。糖尿病中Addison’s病的进一步发生通常会导致葡萄糖水平降低。相反，糖皮质激素过量会激发具有潜伏性糖尿病症的个体发生症状明显的糖尿病，并通常会恶化已有糖尿病的血糖控制。已经在各种动物模型中观察到了类似的影响。糖皮质激素作用下葡萄糖生成的增加源于对多种蛋白质的影响。其中重要的是对将氨基酸转化为葡萄糖前体的各种转氨酶的影响，以及对关键的葡糖异生酶如葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇丙酮酸酯羧激酶(PEPCK)的诱导。如在转基因小鼠中所观察到的，甚至PEPCK的中度增加也会导致血糖升高。2型糖尿病的遗传学小鼠模型已经增加了皮质酮(该物种的内源性糖皮质激素)水平，并伴随PEPCK表达的增加。这种PEPCK的超表达可以用GR拮抗剂RU-38486处理抑制，导致高血糖下降。其他肝脏蛋白质也受到糖皮质激素的类似调节。例如，通过GR激动剂强的松龙或地塞米松处理来诱导肝酶酪氨酸氨基转移酶(TAT)；通过用RU-38486处理使该酶升高的水平正常化。上述事项表明如果内源性糖皮质激素对肝脏葡萄糖生成的作用可以以一种特异的方式阻断，则可以改善血糖控制，从而对糖尿病患者有利。但是，迄今为止，所有阻断糖皮质激素作用的手段都是系统性的。这些方法由于抑制系统性糖皮质激素信号传导而产生不希望的副作用。因此，肾上腺切除术使患者患有症状明显的肾上腺机能不全和Addison’s病的问题。例如通过甲吡酮阻断肾上腺类固醇的生成，或例如用RU-38486阻断糖皮质激素的作用，通常只有有限的有效持续时间；当其有效时，还导致全身性的肾上腺机能不全。长期下来，补偿性ACTH分泌过多和增加的氢化可的松释放最终会使阻断无效，并克制这些治疗。升高的外周氢化可的松水平可以引发非必要的副作用如低血钾。相比之下，肝脏特异性GR拮抗剂将不会具有这些问题，可以对抗糖尿病中增加的肝脏葡萄糖生成，并可用于治疗2型糖尿病。以前将阻断糖皮质激素作用作为治疗糖尿病和肥胖症的方法的努力遇到了阻碍，即所用的化合物通常会在所有组织中阻断糖皮质激素的作用，并导致潜在的糖皮质激素缺乏的问题，如低血压、休克以及如果生物有机体完全暴露于强压力条件下时会导致的最终死亡。相比之下，在肝脏外具有最小作用的肝脏选择性GR拮抗剂可以用作2型糖尿病的前沿治疗，或可以和其他现有的治疗联用。肝脏选择性GR拮抗剂提供了许多优点。首先，它减少肝脏葡萄糖的生成。这种作用将对血糖控制具有明显的效果。事实上，过量的肝脏葡萄糖生成可能是2型糖尿病中的主要缺陷。其次，这种药会增加胰岛素敏感性，这是由于代谢微环境的全面改善和高血糖诱导的胰岛素功能和分泌缺陷的改善。作为降低血糖的结果，对β-细胞分泌的需求下降会妨碍2型糖尿病的进行性β-细胞功能紊乱性质。与磺酰脲或胰岛素治疗相比，肝脏GR拮抗剂的另一个优点是患者将具有更小的低血糖危险性。
技术实现思路
本专利技术涉及化学式(I)的化合物，其可用于治疗II型糖尿病、肥胖症、X综合征、高血糖、高血压、葡萄糖清除(clearance)不充分、高胰岛素血症、高脂血症和肝脏糖皮质激素水平升高。 或其药学上合适的盐或前药，其中A是选自-O-或-NRA的单元，其中RA是选自氢和烷基的单元；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是选自氢、(C1-C6)-烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、烷氧烷基、羟基烷基和卤素的单元；且R8、R9和R10各自独立地是选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、氰基、卤素和-NRBRC的单元，其中RB和RC各自独立地是选自氢和烷基的单元。在另一个实施方案中，本专利技术涉及选择性拮抗哺乳动物中糖皮质激素受体的效应的方法，该方法包括施用治疗有效量的化学式(I)的化合物。在另一个实施方案中，本专利技术涉及选择性拮抗哺乳动物中肝脏糖皮质激素受体的效应的方法，该方法包括施用治疗有效量的化学式(I)的一种或多种化合物。在另一个实施方案中，本专利技术涉及治疗糖尿病、高血糖、高胰岛素血症、不充分的葡萄糖清除、肥胖症、X综合征、高脂血症、糖尿病性高血压和肝脏糖皮质激素水平升高的方法，该方法包括施用化学式(I)的一种或多种化合物。在另一个实施方案中，本专利技术涉及包含化学式(I)的化合物的药用组合物。本专利技术的另一个实施方案涉及化学式(I)的化合物的药学上合适的前药。具体实施例方式术语“烯基”指从具有至少一个碳-碳双键的烃衍生的2-12个碳原子的单价直链或支链基团。本专利技术的烯基基团可以任选地用1-5个取代基取代，所述取代基选自烷氧基、烷酰基氧基、烷氧基羰基、氨基、叠氮基、酰胺基、羧基、氰基、卤基、羟基、硝基、全氟烷基、全氟烷氧基、氧基、硫代烷氧基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基和未取代或取代的杂环。取代本专利技术的烷基的取代芳基、取代杂芳基和取代杂环基团用选自烷基、烷氧基、羧基、叠氮基、甲醛基、卤基、羟基、全氟烷基和全氟烷氧基的至少一种取代基取代。术语“烷氧基”指通过氧原子和母体分子基团结合的烷基基团。术语“烷氧烷基”指通过亚烷基和母体分子基团结合的烷氧基。术语“烷基”指从具有1-12个碳原子的饱和烃衍生的单价直链或支链基团。本专利技术的烷基集团可以任选地用1-5个取代基取代，所述取代基选自烷氧基、烷酰基氧基、烷氧基羰基、氨基、叠氮基、酰胺基、羧基、氰基、卤基、羟基、硝基、全氟烷基、全氟烷氧基、氧基、硫代烷氧基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基和未取代或取代的杂环。取代本专利技术的烷基的取代芳基、取代杂芳基和取代杂环基团用选自烷基、烷氧基、羧基、叠氮基、甲醛基(carboxaldehyde)、卤基、羟基、全氟烷基和全氟烷氧基的至少一种取代基取代。术语“炔基”指具有至少一个碳-本文档来自技高网...

【技术保护点】
化学式（Ⅰ）的化合物；＊＊＊（Ⅰ），或者其药学上合适的盐或前药，其中Ａ是选自－Ｏ－或－ＮＲ↓［Ａ］的单元，其中Ｒ↓［Ａ］是选自氢和烷基的单元；Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ ↓［６］和Ｒ↓［７］是独立选自氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、烷氧烷基、羟基烷基和卤素的单元；且Ｒ↓［８］、Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］是独立选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、氰基、卤素和－ＮＲ↓［ Ｂ］Ｒ↓［Ｃ］的单元，其中Ｒ↓［Ｂ］和Ｒ↓［Ｃ］是独立选自氢和烷基的单元。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯W范格尔顿，詹姆士T林克，诺亚子，菲利普R许姆，赖春秋，史蒂文J理查兹，皮尔B雅各布森，理查德D毕晓普，布雷德利D盖茨，
申请(专利权)人：卡罗生物股份公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]