本申请描述式（Ⅰ）的ＭＣＰ－１调节剂：（见图）或其药学上可接受的盐形式，其可用于治疗类风湿性关节炎、多发性硬化、动脉粥样硬化及哮喘。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术所属的
一般而言，本专利技术系关于趋化因子受体活性的调制子(modulator)，含有它们的医药组合物，及使用它们作为药剂以治疗与预防炎性疾病、变应性与自身免疫性疾病，且特别是气喘、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化及多发性硬化的方法。现有技术趋化因子为趋化细胞因子，具有分子量6-15kDa，其系由极多种细胞释出，以在其它细胞类型中，吸引并活化特别是巨噬细胞、T与B淋巴细胞、嗜曙红细胞、嗜碱细胞及嗜中性粒细胞(回顾于Luster，NewEng.J.Med.1998，338，436-445与Rollins，Blood1997，90，909-928)。有两种主要趋化因子种类CXC与CC，依氨基酸顺序中的最初两个半胱胺酸系被单一氨基酸分隔(CXC)抑或相邻(CC)而定。CXC趋化因子，譬如白细胞介素-8(IL-8)、嗜中性粒细胞活化蛋白质-2(NAP-2)及黑色素瘤生长刺激活性蛋白质(MGSA)，系主要对嗜中性粒细胞与T淋巴细胞具趋化性，然而CC趋化因子，譬如RANTES、MIP-1α、MIP-1β、单核细胞趋化性蛋白质(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4及MCP-5)及嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)(-1与-2)，系在其它细胞类型中，特别是对巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜曙红细胞、树突细胞及嗜碱细胞具趋化性。亦有一些趋化因子，淋巴细胞趋化因子-1、淋巴细胞趋化因子-2(两者均为C趋化因子)及富来客托活素(fractalkine)(CX3C趋化因子)存在，其并未落入任一种主要趋化因子亚族群中。趋化因子结合至归属于G-蛋白质-偶合的七-跨膜-功能部位蛋白质族群的特异性细胞表面受体(回顾于Horuk，TrendsPharm.Sci.1994，15，159-165中)，其系被称为″趋化因子受体″。在结合其同源配位体时，趋化因子受体会经过所缔合(associated)的三聚G蛋白质转导胞内信号，造成胞内钙浓度的迅速增加、细胞形状的改变、细胞黏连分子的增加表达、脱粒及细胞移动的促进等响应。有至少十种人类趋化因子受体会结合CC趋化因子或对其响应，其具有下述特征型式(回顾于Zlotnik与Oshie Immunity2000，12，121中)CCR-1(或″CKR-1″或″CC-CKR-1″)(Ben-Barruch等人，Cell1993，72，415-425，与Luster，NewEng.J.Med.1998，338，436-445)；CCR-2A与CCR-2B(或″CKR-2A″/″CKR-2B″或″CC-CKR-2A″/″CC-CKR-2B″)(Charo等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1994，91，2752-2756，与Luster，NewEng.J.Med.1998，338，436-445)；CCR-3(或″CKR-3″或″CC-CKR-3″)(Combadiere等人，J.Biol.Chem.1995，270，16491-16494，与Luster，NewEng.J.Med.1998，338，436-445)；CCR-4(或″CKR-4″或″CC-CKR-4″)(Power等人，J.Biol.Chem.1995，270，19495-19500，与Luster，NewEng.J.Med.1998，338，436-445)；CCR-5(或″CKR-5″或″CC-CKR-5″)(Sanson等人，Biochemistry1996，35，3362-3367)；CCR-6(或″CKR-6″或″CC-CKR-6″)(Baba等人，J.Biol.Chem.1997，272，14893-14898)；CCR-7(或″CKR-7″或″CC-CKR-7″)(Yoshie等人，J.Leukoc.Biol.1997，62，634-644)；CCR-8(或″CKR-8″或″CC-CKR-8″)(Napolitano等人，J.Immunol.，1996，157，2759-2763)；CCR-10(或″CKR-10″或″CC-CKR-10″)(Bonini等人，DNAandCellBiol.1997，16，1249-1256)；及CCR-11(Schweickert等人，J.Biol.Chem.2000，275，90550)。除了哺乳动物趋化因子受体以外，哺乳动物巨细胞病毒、疱疹病毒及痘病毒已证实会在受感染的细胞中表达具有趋化因子受体结合性质的蛋白质(回顾于Wells与Schwartz，Curr.Opin.Biotech.1997，8，741-748)。人类CC趋化因子，譬如RANTES与MCP-3，可经由这些以病毒方式编码的受体，造成钙的迅速移动。受体表达可经由允许破坏正常免疫系统监视及对感染的响应而许可感染。此外，人类趋化因子受体，譬如CXCR4、CCR2、CCR3、CCR5及CCR8，可充作哺乳动物细胞被微生物感染的复合受体，与例如人免疫缺陷病毒(HIV)一样。趋化因子及其同源受体已暗示为炎性、传染性及免疫调制紊乱与疾病，包括气喘与过敏性疾病，以及自身免疫病理学疾病，譬如类风湿性关节炎与动脉粥样硬化的重要介体(回顾于P.H.Carter，化学生物学上的现行见解2002，6，510；Trivedi等人，Ann.ReportsMed.Chem.2000，35，191；Saunders与Tarby，DrugDisc.Today1999，4，80；Premack与Schall，NatureMedicine 1996，2，1174)。例如，趋化因子单核细胞化学吸引剂-1(MCP-1)及其受体CC趋化因子受体2(CCR-2)，在吸引白血球至发炎位置及接着活化这些细胞上，扮演关键角色。当趋化因子MCP-1结合至CCR-2时，其会引致胞内钙浓度的迅速增加、细胞黏连分子的增加表达、细胞脱粒及白血球移动的促进。MCP-1/CCR-2交互作用重要性的证实，已经由使用遗传修饰的小鼠的实验提供。MCP-1-/-小鼠具有正常数目的白血球与巨噬细胞，但在数种不同类型的免疫激发后，未能添补单核细胞至发炎位置(BaoLu等人，J.Exp.Med.1998，187，601)。同样地，CCR-2-/-小鼠在以各种外源剂激发时，未能添补单核细胞或产生干扰素-γ；再者，无CCR-2小鼠的白血球不会响应MCP-1而潜移(LandingBoring等人，J.Clin.Invest.1997，100，2552)，藉以证实MCP-1/CCR-2交互作用的特异性。两个其它团体已使用不同CCR-2-/-小鼠品系，独立报告相同结果(WilliamA.Kuziel等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1997，94，12053，与TakaoKurihara等人，J.Exp.Med.1997，186，1757)。MCP-1-/-与CCR-2-/-动物的存活力与一般正常健康状况是值得注意的，因MCP-1/CCR-2交互作用的瓦解并未引致生理学危象。将这些数据一起采用，导致作出以下结论，会阻断MCP-1作用的分子可用于治疗多种炎性与自身免疫紊乱。此假说目前已在如下文所述的多种不同动物疾病模式中确认。已知MCP-1系在患有类风湿性关节本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：＊＊＊（Ⅰ）其中：环Ｂ为３至８个碳原子的环烷基，其中环烷基为饱和或部分不饱和；且被１－２个Ｒ↑［５］取代；或３至７个原子的杂环，其中杂环为饱和或部分不饱和，该杂环含有选自－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－及－Ｎ（Ｒ↑［４］）－的杂原子，该杂环任选含有－Ｃ（Ｏ）－，且被０－２个Ｒ↑［５］取代；Ｘ系选自Ｏ或Ｓ；Ｚ系选自键、－ＮＲ↑［８］Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ↑［８］Ｃ（Ｓ）－、－ＮＲ↑［８］Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＲ↑［８］Ｃ（Ｓ）ＮＨ－、－ＮＲ↑［８］ＳＯ↓［２］－、－ＮＲ↑［８］ＳＯ↓［２］ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［８］－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ↑［８］－、－ＮＲ↑［８］Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＣＲ↑［１４］＝ＣＲ↑［１４］－、－ＣＲ↑［１５］Ｒ↑［１５］－、－ＣＲ↑［１５］Ｒ↑［１５］Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＣＲ↑［１５］Ｒ↑［１５］－、－ＣＲ↑［１５］Ｒ↑［１５］Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ↑［１６］）－、－Ｏ－ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１４］－、－ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１４］－Ｏ－、－Ｏ－、－ＮＲ↑［９］－、－ＮＲ↑［９］－ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１４］－、－ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１４］－ＮＲ↑［９］－、－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］－、－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］－ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１４］－、－ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１４］－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］－及－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］－ＮＲ↑［９］－；其中既非Ｚ亦非Ｒ↑［１３］系连接至经标记（ｂ）的碳原子；键（ａ）为单或双键；可替换地，当ｎ为等于２时，两个经标记（ｂ）的原子可经过双键接合；Ｒ↑［１］系选自Ｈ、Ｒ↑［６］、被０－３个Ｒ↑［６］取代的Ｃ↓［１－６］烷基、被０－３个Ｒ↑［６］取代的Ｃ↓［２－６］烯基、被０－３个Ｒ↑［６］取代的Ｃ↓［２－６］炔基、被０－５个Ｒ↑［６］取代的Ｃ↓［６－１０］芳基，及含有１－４个选自Ｎ、Ｏ及Ｓ的杂原子、被０－３个Ｒ↑［６］取代的５－１０元杂芳基系统；条件是，若Ｒ↑［１］为Ｈ，则ａ）Ｒ↑［５］为（ＣＲＲ）↓［ｒ］ＮＲ↑［５ａ］Ｒ↑［５ａ］，或ｂ）环Ｂ为含有至少一个Ｎ（Ｒ↑［４］）的杂环体系；且其另一附带条件是，若Ｒ↑［５］为Ｈ，则ａ）Ｒ↑［１］不为Ｈ，或ｂ）环Ｂ为含有至少一个Ｎ（Ｒ↑［４］）的杂环体系；Ｒ↑［２］系选自被０－５个Ｒ↑［７］取代的Ｃ↓［６－１０］芳基及含有１－４个选自Ｎ、Ｏ及Ｓ的杂原子，被０－３个Ｒ↑［７］取代的５－１０元杂芳基...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：珀西H卡特，罗伯特J切尼，道格拉斯G巴特，约翰V邓西亚，丹尼尔S加德纳，索S科，阿努雷格S斯里瓦斯塔瓦，迈克尔G扬，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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