针对成纤维细胞生长因子受体-3(FGFR3)的化合物和治疗方法技术

本发明专利技术提供由药物部分药剂和细胞结合剂组成的缀合物，其靶向人成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)。由于这些缀合物被设计且定制用于靶向特异性细胞群体和在所述细胞内递送强大的细胞毒素，所以其具有治疗性用途。本发明专利技术的缀合物通过在仅适度表达的重要肿瘤学受体中提供靶向肿瘤治疗以及针对邻近细胞的旁观者活性而具有相比于本领域中已知的其它缀合物的显著优点。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请主张2013年12月18日申请的美国临时申请号61/917457和2014年1月16日申请的美国临时申请号61/928025的权益。本专利技术涉及免疫学、癌症治疗和靶向治疗剂的领域。更具体地，本专利技术涉及化合物，其为毒性药物部分(具体为细胞毒性剂)与细胞结合剂(更具体为抗体，且甚至更具体为靶向人成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)的抗体)经由接头部分的缀合物。直接将靶向毒性剂递送至异常细胞而不是如用传统化学治疗进行全身地治疗整体是靶向治疗剂的关键优点。靶向递送通过减少对健康细胞的损伤而有助于使副作用降至最低。本专利技术的缀合物被设计且定制为靶向特异性细胞群体且在细胞内部递送强大的细胞毒素，同时使脱靶细胞毒性活性降至最低。本专利技术提供用于消除或降低异常细胞的活力同时使对于健康细胞的影响降至最低的新颖且有用的缀合物和用其治疗的方法。本专利技术为对临床未得到满足的膀胱癌和多发性骨髓瘤(MM)治疗的需求的响应，所述膀胱癌包括移行细胞癌(TCC)，其是非肌肉侵袭性的（且主要为局部疾病）和肌肉侵袭性的（其具有非常高的转移性潜能，在下文中称为“M+”）。在2013年在美国估计有73,510个个体将新近诊断出膀胱癌且将造成14,880例癌症相关的死亡。这使其成为在男性中第四常见和在女性中第九常见的赘生性事件。所有新病例中的约70%为TCC(非肌肉侵袭性癌症)，其具有显著间歇性复发性，为此存在对改进当前医疗标准(其为卡介苗(bacillus Calmette-Guérin，BCG)/辐照/手术)的远未得到满足的医学需求。当前不存在用于肌肉侵袭性膀胱癌的靶向治疗，其中医疗标准为常常具有毒性的化学治疗的四个细胞毒性方案(甲氨喋呤、长春花碱、多柔比星和顺铂 (MVAC))的组合。因此，当前用次优的吉西他滨与顺铂的组合治疗大多数患者。多发性骨髓瘤仍然是不可治愈的疾病，当前其总存活期范围为三至五年。当前，用于多发性骨髓瘤的医疗标准为可变给药皮质类固醇(地塞米松)与化学治疗(包括长春新碱、环磷酰胺和多柔比星，已显示所有药物都对于大多数患者具有毒性)的细胞毒性方案的组合。对于有效地靶向特定细胞群体且递送强大的细胞毒素、同时减轻对健康细胞和组织的损伤的癌症治疗存在关键需求。因此，本专利技术提供式I的化合物或其药学上可接受的盐：(I)其中n为1-10的整数且R为结合至人FGFR3(SEQ ID NO 11)的细胞结合剂，且包含具有序列GYMFTSYGIS (SEQ ID NO 1)的CDRH1、具有序列WVSTYNGDTNYAQKFQG (SEQ ID NO 2)的CDRH2、具有序列VLGYYDSIDGYYYGMDV (SEQ ID NO 3)的CDRH3、具有序列GGNNIGDKSVH (SEQ ID NO 4)的CDRL1、具有序列LDTERPS (SEQ ID NO 5)的CDRL2和具有序列QVWDSGSDHVV (SEQ ID NO 6)的CDRL3。本专利技术在下文中被称为“缀合物1”。在本文中科学证据表明本专利技术的化合物优于用于(肌肉侵袭性和非肌肉侵袭性)膀胱癌和多发性骨髓瘤的当前医疗标准，因为其直接靶向异常细胞且由此减少对身体的健康细胞的损伤，进而使副作用降至最低。此外，本专利技术的化合物优于其它缀合物，因为其靶向临床需求未得到满足的适应症和患者群体。不同于当前批准的缀合物Kadcyla®，本专利技术的化合物利用癌症形成中关键的但通常被认为不适当地过表达的目标，而适宜于缀合的目标治疗。不同于当前批准的缀合物Adcetris®，本专利技术的化合物使脱靶毒性降至最低，由此减少不良作用，所述不良作用为Adcetris®的已知限制。最后，不同于较早批准的缀合物，诸如吉妥珠单抗奥唑米星(gemutuzumab ozogamicin)(Mylotarg®-在2000年由FDA核准但在2010年自愿撤销)，其在循环中时遭受接头不稳定性，本专利技术的化合物具有稳定的接头，这由此避免循环中的不稳定性。设计和工程改造缀合物是复杂的尝试。其远比仅选择抗原、药物部分、接头部分和细胞结合剂更复杂。(Ritter, A., Antibody-Drug Conjugates; Looking Ahead to an Emerging Class of Biotherapeutic, Pharmaceutical Technology 第42-47页(2012年1月))。肿瘤抗原、细胞结合剂的结合特异性、药物部分的作用机制和药物部分连接至细胞结合剂的方式是支配化合物的临床活性和耐受性的关键决定因素。本专利技术的缀合物是新颖和创造性化合物，而非组分的组合。工程改造化合物需要鉴定和选择彼此互补的组成性官能团(药物部分、接头部分、细胞结合剂)。各组分是具有自身特征、益处和限制的官能团。方法类似于由包括、但不限于烷基、羰基等独特官能团构成的新颖小分子的设计。缀合物成为有效治疗剂需要小心设计以确保平衡的特征、益处和限制；然而结果不可预测。从大范围的药物部分、接头和细胞结合剂选择官能团是复杂且不可预测的。尽管官能团可以是先前所公开的(毒素：DM4(N2'-去乙酰基-N-2'(4-甲基-4-巯基-1-氧代戊基)-美登素)(美国专利号7,276,497)；接头：磺基-SPDB(4-(2-吡啶基二硫代)-2-磺基丁酸N-丁二酰亚胺基酯)(美国专利号8,236,319)；和细胞结合剂：抗体1(美国专利号8,043,618))，但就小分子化合物(例如甲氨喋呤、长春花碱、多柔比星和顺铂)的结构活性关系和化学活性而言，个别官能团的知识不赋予最终化合物的官能性的知识。选择合适的目标抗原是本专利技术的关键方面。本专利技术的目标抗原是FGFR3。异常受体酪氨酸激酶(RTK)信号传导在癌症形成以及癌症进展中发挥关键作用。成纤维细胞生长因子(FGF)和其同源受体(FGFR)是RTK家族的一部分。FGF和FGFR在胚胎发育、组织内稳态和代谢期间发挥关键作用。经由突变、产生染色体融合或过表达的FGFR3的异常活化已与具有足以诱导致癌转化的活化的FGFR3过表达的癌症直接相关。尽管FGFR3信号传导途径在癌症治疗中发挥突出作用，但FGFR3不可能是用于开发缀合物治疗的抗原选择。为了缀合物有效，通常将肿瘤细胞上的稳健的目标表达视为基本要求。尽管FGFR3是抗原阳性的，但其在肿瘤细胞上的过表达相比于正常细胞是适度的；其并不以本领域中理解的对于典型缀合物(包括当前由FDA核准的那些)所需且认为有利的抗原水平表达。鉴于FGFR3的适度表达水平，缀合物1是出乎意料地有效的。也已鉴定FGFR3的活化突变和融合，其进一步引发缀合物1的出乎意料的有效性。因此，工程改造缀合物1以包括作为细胞结合剂的抗体1是本专利技术的关键方面。作为缀合物1的细胞结合剂，抗体1结合至受体且诱导该受体的内化和降解。经典想法是需要快速补充表面抗原以提高治疗剂的成功的可能性。尽管如此，已发现缀合物1尤其有效。选择磺基-SPDB作为接头也是本专利技术的关键方面。选择磺基-SPDB以通过确保细胞内部的药物部分的细胞内代谢来平衡药物部分的毒性。然而，磺基-SPDB缀合物当细胞内代谢时，生成三种代谢产物(赖氨酸-N(ε)-磺基-SPDB-DM4、DM4和S-甲基-DM4本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物：其中n为1‑10的整数且R为结合至人FGFR3(SEQ ID NO 11)的细胞结合剂，且包含具有序列GYMFTSYGIS (SEQ ID NO 1)的CDRH1、具有序列WVSTYNGDTNYAQKFQG (SEQ ID NO 2)的CDRH2、具有序列VLGYYDSIDGYYYGMDV (SEQ ID NO 3)的CDRH3、具有序列GGNNIGDKSVH (SEQ ID NO 4)的CDRL1、具有序列LDTERPS (SEQ ID NO 5)的CDRL2和具有序列QVWDSGSDHVV (SEQ ID NO 6)的CDRL3。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.18 US 61/917457;2014.01.16 US 61/9280251.式I的化合物：其中n为1-10的整数且R为结合至人FGFR3(SEQ ID NO 11)的细胞结合剂，且包含具有序列GYMFTSYGIS (SEQ ID NO 1)的CDRH1、具有序列WVSTYNGDTNYAQKFQG (SEQ ID NO 2)的CDRH2、具有序列VLGYYDSIDGYYYGMDV (SEQ ID NO 3)的CDRH3、具有序列GGNNIGDKSVH (SEQ ID NO 4)的CDRL1、具有序列LDTERPS (SEQ ID NO 5)的CDRL2和具有序列QVWDSGSDHVV (SEQ ID NO 6)的CDRL3。2.权利要求1的化合物，其中所述细胞结合剂进一步包含以下可变重链氨基酸序列：EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYMFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWVSTYNGDTNYAQKFQGRVTVTTDTSTSTAYMELRSLRSEDTAVYYCARVLGYYDSIDGYYYGMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO 7)；和以下可变轻链氨基酸序列：QSVLTQPPSLSVAPGKTATFTCGGNNIGDKSVHWYRQKPGQAPVLVMYLDTERPSGIPERMSGSNFGNTATLTITRVEAGDEADYYCQVWDSGSDHVVFGGGTKLTVLG (SEQ ID NO 8)。3.权利要求2的化合物，其中所述细胞结合剂进一步包含：包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链；和包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链。4.权利要求3的化合物，其中所述细胞结合剂进一步包含：各自包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的两条轻链；和各自包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的两条重链。5.权利要求1-4的化合物，其具有2.0至5.0的药物比抗体比率。6.权利要求1-4的化合物，其具有3.5 ± 0.5的药物比抗体比率。7.药物组合物，其包含权利要求1-6中任一项的化合物连同药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。8.权利要求7的药物组合物，其进一步包含额外药剂。9.权利要求1-6中任一项的化合物，其用于治疗。10.权利要求1-6中任一项的化合物，其用于治疗癌症。11.权利要求1-6中任一项的化合物，其用于治疗FGFR3表达水平大于对照群体中的FGFR3表达水平的患者中的癌症。12.根据权利要求11的用于治疗的权利要求1-6中任一项的化合物，其中所述对照群体包含至少一个未患有癌症的个体。13.权利要求1-6中任一项的化合物，其用于治疗患者中的癌症，所述患者具有：(a) FGFR3 (SEQ ID NO 11)的突变，其中所述突变选自S249C、R248C、Y373C、Y375C及其组合；(b) FGFR3-TACC3的融合；或(c) (a)和(b)的组合。14.权利要求1-6中任一项的化合物，其用于治疗患者中的癌症，所述患者具有：(a) FGFR3 (SEQ ID NO 11)的突变，其中所述突变选自S249C、R248C、Y373C、Y375C及其组合；(b) FGFR...

【专利技术属性】
技术研发人员：PJ巴尔德雷斯，SW伊斯特曼，HK埃里克森，DL路德维格，CM莫克斯汉，GD普劳曼，AC赖比，
申请(专利权)人：英克隆有限责任公司，伊缪诺金公司，
类型：发明
国别省市：美国;US