本发明专利技术涉及该式化合物：其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１６］如本文定义，其适用作趋化因子受体活性调节剂。特别地，这些化合物适用作趋化因子受体ＣＣＲ－２受体调节剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
趋化因子是具有强力趋化活性的小的(70-120个氨基酸)前炎性细胞因子的家族。趋化因子为由吸引至炎症部位的各种细胞例如单核细胞、巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和中性粒细胞释放的趋化性细胞因子(综述于Schall，Cytokine.3，165-183(1991)andMurphy，Rev.Immun.，12，593-633(1994)中)。这些分子最初通过四种保守的半胱氨酸定义并基于第一个半胱氨酸对的排布分为两个亚家族。在CXC-趋化因子家族中，它包括IL-8、GROα、NAP-2和IP-10，这两个半胱氨酸被单一氨基酸分开，而在CC-趋化因子家族中，它包括RANTES、MCP-1、MCP-2、MCP-3、MIP-1α、MIP-1β和嗜酸细胞活化趋化因子，这两个残基是相邻的。α-趋化因子，比如白介素-8(IL-8)，嗜中性白细胞活化蛋白-2(NAP-2)和黑素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA)主要是向嗜中性白细胞趋化的，其中β-趋化因子比如RANTES、MIP-1α、MIP-1β、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、MCP-2、MCP-3和嗜酸细胞活化趋化因子是向巨噬细胞趋化的。趋化因子由各种类型的细胞分泌并结合于存在于白细胞和其它细胞上的特异性G蛋白偶联受体(GPCRs)(综述于Horuk，TrendsPharm.Sci.，15，159-165(1994)中)。这些趋化因子受体形成了亚家族，目前其由十五个已被表征的成员以及一些孤儿受体组成。不像泛宿主性的化学引诱物例如C5a、fMLP、PAF和LTB4的受体那样，趋化因子受体更加选择性地在白细胞亚型上表达。因此，特异性趋化因子的生成提供特殊白细胞亚型的反射增进机制。在结合它们的同源配体上，趋化因子受体通过有关的三聚化G蛋白传导胞内信号，导致细胞内钙浓度迅速增加。至少有7种人趋化因子受体结合具有下面已确证类型的β-趋化因子或者对其有反应CCR-1(或“CKR-1”或“CC-CKR-1”)Ben-Barruch等，J.Biol.Chem.，270，22123-22128(1995)；Beote等，Cell，72，415425(1993))；CCR-2A和CCR-2B(或″CKR-2A″/″CKR-2A″或″CC-CKR-2A″/″CC-CKR-2A″)；CCR-3(或″CKR-3″或″CC-CKR-3″)(Rollins，等，Blood，90，908-928(1997))；CCR-4(或″CKR-4″或″CC-CKR-4″)(Rollins，等，Blood，90，908-928(1997))；CCR-5(或″CKR-5″or″CC-CKR-5″)(Sanson，等，Biochemistry，35，3362-3367(1996))；以及Duffy血-群抗原(Chaudhun，等，J.Biol.Chem.，269，7835-7838(1994))。β-趋化因子包括嗜酸细胞活化趋化因子、MIP(“巨噬细胞炎性蛋白”)、MCP(“单核细胞化学引诱物蛋白”)和在其它趋化因子中的(“向上调节激活，正常T细胞表达和分泌的”)RANTES。趋化因子受体例如CCR-1、CCR-2、CCR-2A、CCR-2B、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CXCR-3、CXCR-4已作为重要的介质参与炎性和免疫调节紊乱和疾病，包括哮喘、鼻炎和变应性疾病，以及自身免疫病理学例如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。在CCR-5基因上的32-碱基对剔除的同源的人似乎对类风湿性关节炎不太易感(Gomez等，Arthritis & Rheumatism，42，989-992(1999))。嗜酸性粒细胞在变应性炎症中的作用的综述由Kita，H等，J.·Exp.Med.183，2421-2426(1996)提供。趋化因子在变应性炎症中的作用的一般综述由Lustger，A.D.，New England J.Med.，338(7)，426-445(1998)提供。趋化因子的亚型是单核细胞和巨噬细胞的有效化学诱导物。其中鉴定最充分的为MCP-1(单核细胞化学诱导物蛋白-1)，其主要受体为CCR2。各种物种，包括啮齿动物和人，在对炎性刺激的反应中，会在多种细胞类型中产生MCP-1，并且刺激单核细胞和淋巴细胞亚型中的趋化性。具体地说，MCP-1产生与炎症部位的单核细胞和巨噬细胞浸润相关。通过小鼠体内同源重组消除MCP-1或者CCR2导致对巯基乙酸注射和单核细胞增生李司忒氏菌感染的应答的单核细胞反射增进的显著减弱(La等，工 Exp.Med.187，601-608(1998)；Kurihara etal.J.Exp.Med.，186，1757-1762(1997)；Boring等J.Clin.Invest.，100，2552-2561(1997)；Kuziel等Proc.Natl.Acad.Sci.，94，12053-12058(1997))。另外，这些动物显示由注射血吸虫或者分枝杆菌抗原诱导的单核细胞浸润进入肉芽肿性病变部位的减少(Bing等，J，Clin.Invest.，100，2552-2561(1997)；Warmington等，Am.J.Path.，154，1407-1416(1999))。这些数据提示MCP-1诱导的CCR2激活在单核细胞对炎症部位的反射增进中起主要作用，并且这种活性的拮抗作用应产生足够的免疫应答抑制以在免疫炎性疾病和自身免疫疾病中产生治疗效果。因此，调节趋化因子受体例如CCR-2受体的药物在这样的紊乱和疾病中应是有用的。另外，单核细胞对血管壁上炎性病变的反射增进是致动脉粥样化斑块形成的主要原因。在高胆固醇血症中血管壁损伤后，MCP-1通过内皮细胞和血管内膜平滑肌细胞产生和分泌。作为对释放的MCP-1的应答，对损伤部位反射增进的单核细胞浸润血管壁并分化为泡沫细胞。目前几个小组已证实与维持高脂肪食物喂饲的APO-E-/-、LDL-R-/-或ApoB转基因小鼠回交的MCP-l-/-或CCR-2-/-小鼠中主动脉病变大小、巨噬细胞含量和坏死均减弱或减小(Boring等，Nature，394，894-897(1998)；Gosling等，J.Clin.Invest.，103，773-778(1999))。因此，通过修复单核细胞反射增进和动脉壁上的分化，CCR2拮抗剂可以抑制动脉粥样硬化病变形成和病理学的发展。专利技术概述本专利技术另外涉及下式化合物， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R16如本文定义，它们是趋化因子受体活性的调节剂并且用于预防或者治疗某些炎性和免疫调节紊乱和疾病、变应性疾病特异反应性疾病包括过敏性鼻炎、皮炎、结膜炎和哮喘，以及自身免疫病理学疾病例如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。本专利技术也涉及含这些化合物的药用组合物和这些化合物及组合物在预防或者治疗其中趋化因子受体参与的此类疾病中的用途。专利技术详述本专利技术涉及式I化合物 其中X是O、N、S、SO2或C；R1选自氢、-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-C1-6烷基、-C0-6烷基-S-C1-6烷基、-(C0-6烷基)-(C3-7环烷基)-(C0-6烷基)、羟基、杂环本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物 ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｘ是Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ↓［２］或Ｃ； Ｒ↑［１］选自： 氢、－Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｃ↓［０－６］烷基－Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｃ↓［０－６］烷基－Ｓ－Ｃ↓［１－６］烷基、－（Ｃ↓［０－６］烷基）－（Ｃ↓［３－７］环烷基）－（Ｃ↓［０－６］烷基）、羟基、杂环基、－ＣＮ、－ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１２］、－ＮＲ↑［１２］ＣＯＲ↑［１３］、－ＮＲ↑［１２］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１４］、－ＮＲ↑［１２］ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１２］、－ＣＯＲ↑［１１］、－ＣＯＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１２］，以及苯基，其中： 所述烷基和环烷基未取代或被１－７个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、－Ｏ－Ｃ↓［１－３］烷基、三氟甲基、Ｃ↓［１－３］烷基、－Ｏ－Ｃ↓［１－３］烷基、－ＣＯＲ↑［１１］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１４］、－ＮＨＣＯＣＨ↓［３］、－ＮＨＳＯ↓［２］ＣＨ↓［３］、杂环基、＝Ｏ和－ＣＮ， 所述苯基和杂环基未取代或被１－３个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、－Ｃ↓［１－３］烷基、－Ｃ↓［１－３］烷氧基和三氟甲基； Ｒ↑［１１］选自：羟基、氢、Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基、苄基、苯基、Ｃ↓［３－６］环烷基，其中烷基、苯基、苄基和环烷基未取代或被１－３个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、－Ｃ↓［１－３］烷基、－Ｃ↓［１－３］烷氧基、－ＣＯ↓［２］Ｈ、－ＣＯ↓［２］－Ｃ↓［１－６］烷基以及三氟甲基， Ｒ↑［１２］独立选自：氢、Ｃ↓［１－６］烷基、苄基、苯基、Ｃ↓［３－６］环烷基，其中烷基、苯基、苄基和环烷基未取代或被１－３个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、－Ｃ↓［１－３］烷基、－Ｃ↓［１－３］烷氧基、－ＣＯ↓［２］Ｈ、－ＣＯ↓［２］－Ｃ↓［１－６］烷基以及三氟甲基， Ｒ↑［１３］选自：氢、Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基、苄基、苯基、Ｃ↓［３－６］环烷基，其中烷基、苯基、苄基和环烷基未取代或被１－３个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、－Ｃ↓［１－３］烷基、－Ｃ↓［１－３］烷氧基、－ＣＯ↓［２］Ｈ、－ＣＯ↓［２］－Ｃ↓［１－６］烷基以及三氟甲基，以及 Ｒ↑［１４］选自：羟基、Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基、苄基、苯基、Ｃ↓［３－６］环烷基，其中烷基、苯基、苄基和环烷基未取代或被...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：葛敏，SD戈布尔，A帕斯特纳克，杨立虎，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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