作为趋化因子受体活性调节剂的哌啶基化合物制造技术

本发明专利技术描述式(I)的化合物或其立体异构体或药用盐。此外，披露利用本发明专利技术的化合物治疗及预防诸如哮喘及变应性疾病的炎性疾病，及诸如类风湿性关节炎及动脉粥样硬化的自身免疫性病理的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为趋化因子受体活性调节剂的哌啶基化合物相关申请的交叉引用本申请要求2010年6月16日提交的美国临时申请61/355，225的权益，将其内容通过引用的方式并入本申请。
本专利技术大体上涉及趋化因子受体活性调节剂的哌啶基化合物，含有所述化合物的药物组合物，及使用所述化合物作为药物来治疗与预防炎性疾病(inflammatory disease)、变应性疾病(allergic disease)及自身免疫性疾病(autoimmune disease)且特别是类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)与移植排斥(transplant rejection)的方法。
技术介绍
趋化因子是分子量为6_15kDa的趋化性细胞因子，很多种细胞释放所述趋化因子以在其它细胞类型中吸引及活化单细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞与B淋巴细胞、嗜酸性细胞、 嗜碱性细胞及嗜中性细胞。有两种主要类别的趋化因子即CXC与CC，这取决于氨基酸序列中的最初两个半胱氨酸是被单一氨基酸分隔(CXC)还是相邻(CC) JXC趋化因子，诸如白细胞介素-8(IL-8)、嗜中性细胞活化蛋白-2(NAP-2)及黑色素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA)， 主要对嗜中性细胞与T淋巴细胞具有趋化性，而CC趋化因子，诸如RANTES、MIP-1 α、 MIP-1 β、单核细胞趋化蛋白(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4及MCP-5)及嗜酸性细胞活化趋化因子(eotaxin)(嗜酸性细胞活化趋化因子_1与嗜酸性细胞活化趋化因子_2)，在其它细胞类型中对巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜酸性细胞、树突细胞及嗜碱性细胞具有趋化性。所述趋化因子与归属于与G蛋白偶联的具有七个跨膜功能域的蛋白质家族的特异性细胞表面受体相结合，其被称为趋化因子受体。当结合其相关配体时，趋化因子受体通过所结合的三聚G蛋白来转导胞内信号，这除其它响应外还导致胞内钙浓度快速增加，细胞形状发生变化，增加细胞粘连分子表达，引起去颗粒(degranulation),及促进细胞迁移。有至少十种人趋化因子受体与CC趋化因子结合或者响应于CC趋化因子， 其具有下列特征型式CCR-1 (或者“CKR-1” 或者“CC-CKR-1”)[MIP-1 a、MCP-3、MCP-4、 RANTES] ； CCR-2A 和 CCR-2B (或者“ CKR-2A ” / ” CKR-2B ” 或者“ CC-CKR-2A ” / ” CC-CKR-2B ” ) [MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5] ;CCR_3 (或者 “CKR-3” 或者 “CC-CKR-3”)[嗜酸性细胞活化趋化因子-1、嗜酸性细胞活化趋化因子_2、RANTES、MCP-3、MCP-4] ;CCR_4(或者 “CKR-4” 或者“CC-CKR-4” )[TARC、MDC] ;CCR_5 (或者“CKR-5” 或者“CC-CKR-5”)[MIP-1 a、 RANTES、MIP-1 β ] ；CCR-6 (或者 “CKR-6” 或者 “CC-CKR-6”) [LARC] ；CCR-7 (或者 “CKR-7” 或者 “CC-CKR-7”)[ELC] ;CCR-8(或者 “CKR-8” 或者 “CC-CKR-8”)[1-309] ;CCR_10 (或者 “CKR-10” 或者 “CC-CKR-10”)[MCP-1、MCP-3];以及 CCR-1l [MCP-1、MCP-2 和 MCP-4]。除哺乳动物趋化因子受体外，已证实哺乳动物巨细胞病毒、疱疹病毒及痘病毒在受感染的细胞中表达蛋白质，其具有趋化因子受体的结合性质。人CC趋化因子，诸如RANTES与MCP-3，可导致钙经由病毒所编码的这些受体而发生快速移动。就感染而言，可通过破坏正常免疫系统对感染的监督及响应来允许受体表达。此外，就微生物(例如人类免疫缺陷病毒(HIV))感染哺乳动物细胞而言，人趋化因子受体，诸如CXCR4、CCR2、CCR3、CCR5 及CCR8，可作为共受体。趋化因子及其相关受体是炎性、感染性及免疫调节性病症与疾病的重要介质，这些病症与疾病包括哮喘与变应性疾病以及自身免疫性病理诸如类风湿性关节炎与动脉粥样硬化(请参见 Carter, P. H.，Current Opinion in Chemical Bioogy 2002, 6, 510 ； Trivedi 等人,Ann. Reports Med. Chem. 2000, 35, 191 ；Saunders et al, Drug Disc. Today 1999, 4, 80 ；Premack et al, Nature Medicinel996, 2，1174)。例如，趋化因子巨噬细胞炎性蛋白-1 (MIP-1a)及其受体CC趋化因子受体I (CCR-1)就吸引淋巴细胞至发炎位置及随后活化这些细胞而言发挥重要作用。当趋化因子ΜΙΡ-Ια与CCR-1结合时，其诱导胞内钙浓度快速增加，增加细胞粘连分子表达，引起细胞去颗粒，及促进淋巴细胞迁移。此外，已经以实验方式展示了 MIP-1 α在人类中的趋化性质。人类受试对象，当以皮内方式注射MIP-1 α时，出现淋巴细胞向注射位置快速且显著地流入(Brummet，Μ. Ε.，J. Tmmun. 2000, 164, 3392-3401)。已知MIP-1 α在类风湿性关节炎患者的滑液与血液中是提高的。此外，数项研究已证实对MIP-1 a /CCRl相互作用的拮抗在治疗类风湿性关节炎中具有潜在的治疗价值。还应该注意的是，CCR-1也是趋化因子 RANTES、MCP-3、HCC-1、Lkn-1/HCC-2、HCC-4 及MPIF-1 的受体(Carter, P. H.，Curr. Opin Chem. Bio. 2002，6，510-525)。由于假设本申请所描述的具有式(I)的新化合物通过与CCR-1受体结合来拮抗MIP-1 α，故这些化合物也可有效地拮抗CCR-1所介导的上述配体的作用。因此，当本申请称〃拮抗MIP-1 α 〃时，假定其等价于〃拮抗趋化因子对CCR-1的刺激作用。最近,多个研究小组已描述MIP-1 α的小分子拮抗剂的开发(请参见Carson, K. G. et al. , Ann. Reports Med. Chem. 2004, 39, 149-158)。
技术实现思路
因此，本专利技术提供作为MIP-1 α或CCR-1受体活性的拮抗剂或部分激动剂/拮抗剂的哌啶基化合物，或其药用盐。本专利技术提供包含药用载体及治疗有效量的本专利技术化合物或其药用盐形式的药物组合物。本专利技术提供治疗类风湿性关节炎及移植排斥的方法，包括对需此治疗的宿主给予治疗有效量的本专利技术化合物或其药用盐形式。本专利技术提供治疗炎性疾病的方法，包括对需此治疗的宿主给予治疗有效量的本专利技术化合物或其药用盐形式。本专利技术提供用于治疗的化合物。本专利技术提供化合物在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。具体实施方式 在一个实施方案中，本专利技术提供式(I)的化合物或其立体异构体或药用盐本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.06.16 US 61/355,2251.式(I)的化合物或其立体异构体或药用盐形式2.药物组合物，其包含药用载体及治疗有效量的权利要求1的化合物。3.调节趋化因子或趋化因子受体活性的方法，包括对有此需要的患者给予治疗有效量 的权利要求1的化合物。4.权利要求3的方法，其中该趋化因子或趋化因子受体活性是CCR-1或CCR-1受体活性。5.治疗病症的方法，包括对有此需要的患者给予治疗有效量的权利要求1的化合物， 其中所述病症选自骨关节炎、动脉瘤、发热、心血管作用、克罗恩病、充血性心力衰竭、自身 免疫性疾病、HIV感染、HIV相关痴呆、牛皮癣、特发性肺纤维化、移植物动脉硬化、物理或者 化学诱发的脑损伤、神经性疼痛、炎性肠病、齿槽炎、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、肾毒 血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、再狭窄、器官移 植、多发性骨髓瘤、结肠直肠癌、肝细胞癌和其它癌症。6.治疗炎性疾病的方法，包括对有此需要的患者给予治疗有效量的权利要求1的化合物。7.制备用于治疗以下病症的药物的方法骨关节炎、动脉瘤、发热、心血管作用、克罗 恩病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相关痴呆、牛皮癣、特发性肺纤维 化、移植物动脉硬化、物理或者化学诱发的脑损伤、神经性疼痛、炎性肠病、齿槽炎、溃疡性 结肠炎、系统性红斑狼疮、肾毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化或 类风湿性关节炎，包括配制权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：RJ彻恩，JV邓查，DS加德纳，JB桑特拉，王中玉，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：
国别省市：