本发明专利技术提供了通式（Ⅰ）化合物，其中Ａ、Ｘ、ｍ、Ｒ↑［１］、ｎ、Ｒ↑［２］、Ｚ↑［１］、Ｚ↑［２］、Ｑ、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、ｔ和Ｒ↑［１６］如说明书所定义，本发明专利技术还提供了用于制备它们的方法、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的化合物、用于制备它们的方法、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。趋化因子在各种疾病和病症中对于免疫和炎性应答起重要作用，这些疾病和病症包括哮喘和变态反应性疾病，以及自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。这些少量分泌的分子是不断发展的超家族，具有8-14kDa蛋白质，其特征在于储备了四个半胱氨酸基序。本趋化因子超家族可以被分成显示特征结构基元的两个主族，Cys-X-Cys(C-X-C)族和Cys-Cys(C-C)族。这些基于在胱氨酸残基的NH-邻近对之间插入单个氨基酸和序列相似性方面与众不同。C-X-C趋化因子包括一些有效的嗜中性白细胞的化学引诱物和活化剂，诸如白介素-8(IL-8)和嗜中性白细胞-活化肽2(NAP-2)。C-C趋化因子包括有效的单核白细胞和淋巴细胞而不是嗜中性白细胞的化学引诱物，诸如人单核白细胞趋化性蛋白质1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)，RANTES(调节活化、正常T表达和分泌)，eotaxin和巨噬细胞炎性蛋白质1a和1b(MIP-1α和MIP-1β)。研究已经证明，趋化因子的作用是通过G蛋白质-偶合受体的亚族介导的，其中受体表示为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。这些受体对于药物研制是适合的目标，因为调节这些受体的药剂可用于治疗诸如前文所述的那些病症和疾病。因此，根据本专利技术，提供了通式(I)化合物 其中A是氧原子或基团NH；各个X独立地表示氮原子或基团CH；m为0、1、2、3或4；每个R1独立地表示卤素、氰基、硝基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-NR9R10、C3-C6环烷基氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、磺酰氨基(-SO2NH2)、C1-C6烷基磺酰基或-C(O)NR11R12；n是0、1或2；各个R2独立表示C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、-CH2OH或者羧基；Z1是一个键或基团(CH2)q，其中q是1或2；Z2是一个键或基团CH2，条件是Z1和Z2不同时表示一个键；Q是氧或硫原子或基团CH2或NH；R3是-NHC(O)R13、-C(O)NR14R15、-NH-R15a或-O-R15b，或R3与它所连接的六元环一起形成式 或 R4、R5、R6和R7彼此独立是氢原子或C1-C6烷基，或R4、R5、R6和R7一起表示一个C1-C4-亚烷基链，其与它们所连接的两个碳原子形成4-至7-元饱和碳环，或R5、R6和R7分别表示氢原子而R4和R8与它们所连接的碳原子一起形成5-至6-元饱和碳环；R8是氢原子、C1-C6烷基或与R4如上述定义地连接；R9和R10彼此独立地是氢原子或C1-C6烷基，或R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环；R11和R12彼此独立地是氢原子或C1-C6烷基；R13是基团C1-C6烷基、C2-C6烯基、C5-C6环烷基、金刚烷基、C5-C6环烯基、苯基或饱和或不饱和的含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至10-元杂环体系，每个基团可任选被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自硝基、羟基、氧(oxo)、卤素、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧羰基、苯基和-NHC(O)-R17；R14和R15分别独立地表示(i)氢原子，(ii)3-至6-元饱和的或不饱和环，其任选含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，环任选被至少一个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、甲基、甲氧基和三氟甲基，或(iii)C1-C6烷基，其任选被至少一个取代基取代，所述的取代基选自卤素、三氟甲基、羧基、C1-C6烷氧羰基和5-至6-元饱和的或不饱和环，所述的环任选含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，所述的环任选被至少一个选自卤素、甲基和三氟甲基的取代基取代，或R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环；R15a和R15b彼此独立地表示5-至6-元饱和的或不饱和的、含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环，所述环任选被至少一个选自卤素、甲基和三氟甲基的取代基取代；t是0、1、2或3；每个R16独立地表示卤素、氰基、硝基、羧基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-NR18R19、C3-C6环烷基氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、磺酰氨基(-SO2NH2)、C1-C6烷基磺酰基、-C(O)NR20R21、-NR22C(O)(NH)vR23、苯基或任选被至少一个选自羧基和C1-C6烷氧羰基的取代基取代的C1-C6烷基；R17表示C1-C6烷基、氨基(-NH2)或苯基；R18和R19彼此独立地表示氢原子或C1-C6烷基，或R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环；R20和R21彼此独立地表示氢原子或任选被C1-C6烷氧羰基取代的C1-C6烷基；v为0或1；R22表示氢原子或C1-C6烷基；和R23表示氢原子或任选被至少一个选自羧基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷氧羰基的取代基取代的C1-C6烷基；或者其药学上可接受的盐或其溶剂化物。在本说明书上下文中，烷基或烯基取代基或取代基的烷基部分可以是直链或支链的。卤代烷基或卤代烷氧基取代基含有至少一个卤素原子，例如一个、两个、三个或四个卤素原子。当R9和R10(或R14和R15，或R18和R19)表示4-至7-元饱和的杂环时，应理解为唯一存在的杂原子是氮原子，R9和R10(或R14和R15，或R18和R19)连接在该氮原子上。在R13的定义中，应注意到的是饱和的或不饱和的5-至10-元杂环体系可以具有脂环族的或芳族的特征。同样，在R14和R15的定义中，5-至6-元饱和的或不饱和任选含有至少一个环杂原子的环可具有脂环族的或芳族的特征。类似的注释适用于R15a和R15b。当R3与其所连接的六元环一起形成下式基团 或 应认为该六元环可以被片断(R16)t取代，其中t和R16定义如上。整数m优选是0或1。各个R1独立地表示卤素(例如氯、氟、溴或碘)、氰基、硝基、羧基、羟基、C1-C6烷基-优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、C1-C6烷氧基-优选C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6烷氧羰基-优选C1-C4烷氧羰基(例如甲氧羰基或乙氧羰基)、C1-C6卤代烷基-优选C1-C4卤代烷基(例如三氟甲基)、C1-C6卤代烷氧基-优选C1-C4卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)、-NR9R10、C3-C6环烷基氨基(例如环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基或环己基氨基)、C1-C6烷硫基-优选C1-C4烷硫基(例如甲硫基或乙硫基)、C1-C6烷基羰基-优选C1-C4烷基羰基(例如甲基羰基本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ａ是氧原子或基团ＮＨ； 各个Ｘ独立地表示氮原子或基团ＣＨ； ｍ为０、１、２、３或４； 每个Ｒ↑［１］独立地表示卤素、氰基、硝基、羧基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷氧基、－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷硫基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基羰基氨基、磺酰氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基磺酰基或－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］； ｎ是０、１或２； 各个Ｒ↑［２］独立表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧羰基、－ＣＨ↓［２］ＯＨ或者羧基； Ｚ↑［１］是键或基团（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］，其中ｑ是１或２； Ｚ↑［２］是键或基团ＣＨ↓［２］，条件是Ｚ↑［１］和Ｚ↑［２］不同时表示键； Ｑ是氧或硫原子或基团ＣＨ↓［２］或ＮＨ； Ｒ↑［３］是－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↑［１３］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］、－ＮＨ－Ｒ↑［１５ａ］或－Ｏ－Ｒ↑［１５ｂ］，或Ｒ↑［３］与它所连接的六元环一起形成式 ＊＊＊或＊＊＊； Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］彼此独立是氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，或Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］一起表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－亚烷基链，其与它们所连接的两个碳原子形成４－至７－元饱和碳环，或Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］分别表示氢原子而Ｒ↑［４］和Ｒ↑［８］与它们所连接的碳原子一起形成５－至６－元饱和碳环； Ｒ↑［８］是氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或与Ｒ↑［４］如上述定义地连接； Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］彼此独立地是氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，或Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］与它们所连接的氮原子一起形成４－至７－元饱和杂环； Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］彼此独立地是氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基； Ｒ↑［１３］是基团Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、金刚烷基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［６］环烯基、苯基或饱和或...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯埃里克森，斯维特拉娜伊瓦诺瓦，汉斯洛恩，
申请(专利权)人：阿斯特拉泽尼卡公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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