E-选择蛋白和CXCR4趋化因子受体的异双功能抑制剂制造技术

提供了用于治疗癌症和炎性疾病、将诸如干细胞(例如，骨髓祖细胞)的细胞释放到循环血液中并增强细胞在血液中的保留的化合物、组合物和方法。更具体而言，描述了抑制E-选择蛋白和CXCR4趋化因子受体的异双功能化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术通常涉及用于治疗癌症和炎性疾病以及增强细胞在释放到循环血液中后的保留的化合物、组合物和方法。更具体而言，本专利技术涉及抑制E-选择蛋白和CXCR4趋化因子受体的异双功能化合物及其用途。相关技术描述如果能在癌症离开原发部位之前进行治疗，很多癌症的可治疗性都很高。然而，通常一旦癌症从原发部位散播，治疗选择就很有限了，并且存活的统计数据显著下降。骨是癌症离开肿瘤原发部位后浸润的常见部位。乳腺癌和前列腺癌是迁移至骨的癌症的实例。甚至连起源于血流的白血病细胞也可以返回骨髓。一旦癌症存在于骨中，通常会给个体造成疼痛。此外，一旦癌细胞存在于骨髓中，其可能对化疗产生抵抗。此外，如果具体侵袭的骨是骨髓中血液细胞产生的来源，则个体可能会发展出多种血液细胞相关病症。因此，需要防止癌细胞离开原发部位或防止癌细胞从血流外渗并浸润其它组织。将癌细胞保留在血流中使细胞对诸如化疗的治疗的敏感性更强。某些癌症全部或部分起源于骨中。对于此类癌症，需要使癌细胞从骨移动到血流中，并防止这些细胞(以及血流中已经存在的任何癌细胞)返回骨或离开血流。将癌细胞保留在血流中(或使癌细胞移动到血流中然后保留在血流中)使细胞对诸如化疗的治疗的敏感性更强。造血干细胞(HSC)也存在于骨髓中，并且是细胞治疗的原料。HSC粘附于骨髓中的基质，并且HSC为了能被收获，必须破坏这些粘附并移出骨髓。需要促进剂来增加可收获的 HSC。所述HSC可用于移植。因此，在本领域中需要治疗可能离开原发部位的癌症和全部或部分起源于骨中的癌症，并且需要帮助制备治疗级干细胞的改进方法。本专利技术满足了这些需要，并还提供了其它相关优势。专利技术概述简而言之，提供了用于治疗疾病和用于改进E-选择蛋白和CXCR4趋化因子受体发挥作用的方法的化合物、组合物和方法。在本专利技术中，化合物是异双功能化合物，其中E-选择蛋白抑制剂连接于CXCR4趋化因子受体抑制剂。所述化合物可以与药学可接受的载体或稀释剂组合而形成药物组合物。所述化合物可用于治疗癌细胞可能离开原发部位的癌症， 或用于治疗疾病中发生细胞的粘附或迁移的炎性疾病，或用于将诸如干细胞(例如，骨髓祖细胞)的细胞释放到循环血液中并增强所述细胞在血液中的保留(例如，使细胞移出骨髓并将所述细胞保留在外周血流中)。本专利技术提供用于抑制E-选择蛋白和CXCR4趋化因子受体的异双功能化合物，其包含E-选择蛋白抑制剂-连接子-CXCR4趋化因子受体抑制剂，或其生理上可接受的盐。在化合物的一个实施方案中，E-选择蛋白抑制剂由以下组成权利要求1.用于抑制E-选择蛋白和CXCR4趋化因子受体的异双功能化合物，其包含E-选择蛋白抑制剂-连接子-CXCR4趋化因子受体抑制剂，或其生理上可接受的盐。2.如权利要求1所述的化合物，其中E-选择蛋白抑制剂由以下组成3.如权利要求2所述的化合物，其中E-选择蛋白抑制剂由以下组成4.如权利要求2所述的化合物，其中E-选择蛋白抑制剂由以下组成5.如权利要求2所述的化合物，其中E-选择蛋白抑制剂由以下组成6.如权利要求2所述的化合物，其中E-选择蛋白抑制剂由以下组成7.如权利要求1所述的化合物，其中CXCR4趋化因子受体抑制剂由以下组成8.如权利要求1所述的化合物，具有下式其中L=连接子的键的末端。的一个或多个进行取代的芳基或NHX，其中X = H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤化 C1-C8烷基、可用Me、0Me、卤化物或OH中的一个或多个进行取代的芳基；C( = 0)0X、用C(= 0)0X取代的烷基、C( = 0)ΝΗΧ、用C( = 0)NHX取代的烷基，其中X = HX1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤化C1-C8烷基、可用Me、0Me、卤化物或OH中的一个或多个进行取代的芳基； C( = 0)X、OX、NHX、NHC( = 0)X，其中 X = H、C1-C8 烷基、C1-C8 烯基、C1-C8 炔基、卤化 C1-C8 烧基、可用Me、OMe,卤化物或OH中的一个或多个进行取代的芳基；9.如权利要求1所述的化合物，具有下式10.如权利要求1所述的化合物，具有下式11.如权利要求1所述的化合物，具有下式12.如权利要求1所述的化合物，具有下式13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中连接子是-C( = 0)-NH-(CH2)2-NH-。14.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中连接子是-CH2-NH-CH2-。15.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中连接子是_C(= 0)-NH-CH2-016.治疗癌细胞可能离开需要治疗的个体中的原发部位的癌症的方法，包括给予所述个体治疗有效量的化合物，其中所述化合物如权利要求1所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。17.如权利要求16所述的方法，其中所述化合物如权利要求2所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。18.如权利要求16所述的方法，其中所述化合物如权利要求3所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。19.如权利要求16所述的方法，其中所述化合物如权利要求4所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。20.如权利要求16所述的方法，其中所述化合物如权利要求5所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。21.如权利要求16所述的方法，其中所述化合物如权利要求6所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。22.如权利要求16所述的方法，其中所述化合物如权利要求7所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。23.如权利要求16所述的方法，其中所述化合物如权利要求8所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。24.如权利要求16所述的方法，其中所述化合物如权利要求9所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。25.如权利要求16所述的方法，其中所述化合物如权利要求10所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。26.如权利要求16所述的方法，其中所述化合物如权利要求11所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。27.如权利要求16所述的方法，其中所述化合物如权利要求12所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。28.如权利要求16所述的方法，其中所述化合物如权利要求13所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。29.如权利要求16所述的方法，其中所述化合物如权利要求14所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。30.如权利要求16所述的方法，其中所述化合物如权利要求15所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。31.治疗希望在需要治疗的个体中使癌细胞从部位移动到血流中并将所述癌细胞保留在所述血流中的癌症的方法，包括给予所述个体治疗有效量的化合物，其中所述化合物如权利要求1所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。32.如权利要求31所述的方法，其中所述化合物如权利要求2所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。33.如权利要求31所述的方法，其中所述化合物如权利要求3所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。34.如权利要求31所述的方法，其中所述化合物如权利要求4所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。35本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰·L·麦格纳尼，阿朗·K·萨卡，
申请(专利权)人：糖模拟物有限公司，
类型：发明
国别省市：