用于减少癌细胞负荷和保护正常血细胞生成的化合物和方法技术

用于治疗有需要的个体的癌症(例如，急性骨髓性白血病)，增强骨髓中正常血细胞生成的维持和/或动员白血病母细胞的方法，所述方法包括向所述个体施用至少一种FLT3抑制剂以及选自E

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于减少癌细胞负荷和保护正常血细胞生成的化合物和方法
[0001]本申请要求2020年5月31日提交的第63/032,675号美国临时申请、2020年8月3日提交的第63/060,595号美国临时申请、2020年8月10日提交的第63/063,892号美国临时申请和2020年11月18日提交的第63/198,864号美国临时申请的优先权的权益，其各自的内容通过引用整体并入本文。
[0002]本文公开了用于在有需要的个体中治疗癌症(例如，急性骨髓性白血病)，增强骨髓中正常血细胞生成的维持和/或动员白血病母细胞的方法，所述方法包括向所述个体施用至少一种FLT3抑制剂和选自E
‑
选择蛋白抑制剂、CXCR4抑制剂以及E
‑
选择蛋白和CXCR4的异双功能抑制剂的至少一种抑制剂。
[0003]选择蛋白是一类在白细胞归巢中具有良好表征作用的细胞粘附分子。这些细胞粘附分子是1型膜蛋白并且由氨基末端凝集素结构域、表皮生长因子(EGF)样结构域、可变数量的补体受体相关重复、疏水结构域跨越区域和细胞质结构域组成。结合相互作用似乎是通过选择蛋白的凝集素结构域和各种碳水化合物配体的接触介导的。
[0004]有三种已知的选择蛋白：E
‑
选择蛋白、P
‑
选择蛋白和L
‑
选择蛋白。E
‑
选择蛋白(内皮选择蛋白)是在活化的内皮细胞表面表达的跨膜粘附蛋白，其排列在毛细血管的内壁上。E
‑
选择蛋白结合碳水化合物唾液酸化
‑
Lewis
x
(sLe
x
)，其在某些白细胞(单核细胞和嗜中性粒细胞)的表面上以糖蛋白或糖脂的形式存在，并帮助这些细胞粘附在周围组织被感染或受损的区域中的毛细管壁上。此外，E
‑
选择蛋白结合唾液酸化
‑
Lewis
a
(sLe
a
)，其在许多肿瘤细胞上表达。P
‑
选择蛋白在发炎的内皮和血小板上表达，并且还识别sLe
x
和sLe
a
，但另外含有与硫酸化酪氨酸相互作用的第二位点。当毛细血管附近的组织被感染或受损时，E
‑
选择蛋白和P
‑
选择蛋白的表达通常增加。L
‑
选择蛋白在白细胞上表达。
[0005]在癌症移动超过原发部位之前，许多癌症是可以治疗的。然而，一旦癌症已经扩散到原发部位之外，治疗选择可能受到限制，并且生存期统计可能显著下降。最近的研究已经表明癌细胞是免疫刺激的并且与选择蛋白相互作用以外渗和转移。
[0006]基于估计的发病率数据，最常见的癌症类型包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、黑素瘤、膀胱癌、非霍奇金氏淋巴瘤、肾癌、甲状腺癌、白血病、子宫内膜癌和胰腺癌。具有最高预期发病率的癌症是前列腺癌。患有肺癌的患者具有最高的死亡率。尽管投入了大量的资金和人力资源，但癌症如结肠直肠癌仍然是死亡的主要原因。示例性地，结肠直肠癌是美国影响男性和女性的癌症中癌症相关死亡的第二大主要原因。在过去的几年中，每年死亡超过50,000个患有结肠直肠癌的患者。
[0007]四种最常见的血液学癌症是急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)和急性骨髓性白血病(AML)。白血病以及血液、骨髓和淋巴系统的其它癌症对成人的影响是儿童的10倍。然而，白血病是最常见的儿童癌症之一，并且75％的儿童白血病是ALL。
[0008]急性骨髓性白血病(AML)是以异常未成熟白细胞的积聚为特征的血液恶性疾病。AML症状可包括疲劳、呼吸短促、容易瘀伤和出血，以及感染风险增加。它是急性形式的白血病，其可以快速发展，并且如果不进行治疗则通常会在数周或数月内致命。AML是成人中最
常见的白血病。每年诊断出约47,000个新病例，并且每年约23,500人死于白血病。AML的5年存活率为27.4％，AML占美国癌症死亡人数的约1.8％。急性骨髓性白血病也称为急性髓样白血病。
[0009]AML的一线治疗主要由用蒽环霉素/阿糖胞苷组合的化学疗法组成，并且被分成两个阶段：诱导和缓解后(或巩固)治疗。诱导治疗的目标在于通过将白血病细胞的数量减少至不可检测的水平来实现完全缓解；巩固治疗的目标在于消除任何残留的不可检测的疾病并实现治愈。存在于癌细胞内的特定基因突变可以指导治疗，以及确定该人可能存活多长时间。
[0010]尽管我们对AML发病机理的理解取得了进展，但AML患者的短期和长期结果在三十年内仍保持不变(Roboz等人，2012)。确诊的中位年龄为66岁，治愈率小于10％，并且中位生存期小于1年(Burnett等人，2010)。尽管70
‑
80％的60岁以下的患者实现完全缓解，但大多数最终复发，并且5年的总存活率仅为40
‑
50％(Fernandez等人，2009；Mandelli等人，2009；Ravandi等人，2006)。据信复发的发生是由于逃脱初始诱导治疗并驱动AML复发的白血病干细胞(Dean等人，2005；Guan等人，2003；Konopleva等人，2002)。化学抗性(即癌细胞在治疗剂存在下逃避或应对的能力)也是治疗成功的关键挑战。
[0011]Fms样酪氨酸激酶3(FLT3
‑
ITD)中的内部串联重复占成年人AML病例的30％，并产生不良的预后(Nakao等人，1996；Kottaridis等人，2003；Thiede等人，2002)。FLT3抑制剂如索拉非尼有效地消除外周血(PB)中的白血病母细胞，但通常不能消除骨髓(BM)中的白血病母细胞(Zhang等人，2008)。这表明BM对白血病干细胞的保护作用，其由E
‑
选择蛋白和CXCL12介导对BM血管和骨内膜生态位中的内皮细胞(EC)和间充质干细胞(MSC)的保护作用(Chien等人，2013；Horacek等人，2013；Peled和Tavor，2013)。
[0012]在FLT3基因中含有突变的AML细胞的标志是这些癌细胞的组成型激酶活化。AML患者中的FLT3
‑
ITD突变与E
‑
选择蛋白的表达显著相关(Kupsa等人，2016)。具体地，在AML细胞中含有FLT3
‑
ITD突变的患者中较高的E
‑
选择蛋白表达的相关性是非常显著的(P＝0.0010)(Kupsa等人，2016)。
[0013]E
‑
选择蛋白配体糖基化基因FUT7的基因表达与患者AML细胞表面上的E
‑
选择蛋白配体(唾液酸化Le
x
)的表达相关。FUT7编码添加E
‑
选择蛋白配体的结合活性所需的末端岩藻糖的岩藻糖基转移酶。在AML患者的公共数据库(其已知为来自NCI的TCGA(癌症基因组图谱)，包本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.治疗有需要的个体的癌症的方法，所述方法包括向所述个体施用至少一种FLT3抑制剂以及选自E
‑
选择蛋白抑制剂、CXCR4抑制剂以及E
‑
选择蛋白和CXCR4的异双功能抑制剂的至少一种抑制剂。2.增强有需要的个体的骨髓中正常血细胞生成的维持的方法，所述方法包括向所述个体施用至少一种FLT3抑制剂以及选自E
‑
选择蛋白抑制剂、CXCR4抑制剂以及E
‑
选择蛋白和CXCR4的异双功能抑制剂的至少一种抑制剂。3.动员有需要的个体的白血病母细胞的方法，所述方法包括向所述个体施用至少一种FLT3抑制剂以及选自E
‑
选择蛋白抑制剂、CXCR4抑制剂以及E
‑
选择蛋白和CXCR4的异双功能抑制剂的至少一种抑制剂。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述个体是人。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述个体是癌症患者。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述个体是复发性癌症患者。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述个体正在接受、已经接受或即将接受化学疗法和/或放射疗法。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述个体正在接受、已经接受或即将接受MMP抑制剂、炎性细胞因子抑制剂、肥大细胞抑制剂、NSAID、NO抑制剂、MDM2抑制剂或抗微生物化合物。9.根据权利要求1或4至8中任一项所述的方法，其中所述癌症选自液体癌症。10.根据权利要求1或4至8中任一项所述的方法，其中所述癌症选自实体癌症。11.根据权利要求1或4至8中任一项所述的方法，其中所述癌症选自结肠直肠癌、肝癌、胃癌、肺癌、脑癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、乳腺癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、黑素瘤、肾嫌色细胞癌、肾上腺皮质癌、膀胱尿路上皮癌、胸腺瘤、睾丸生殖细胞肿瘤和头颈鳞状细胞癌。12.根据权利要求1或4至11中任一项所述的方法，其中所述癌症选自FLT3突变型癌症。13.根据权利要求1或4至12中任一项所述的方法，其中所述癌症选自FLT3
‑
ITD突变型癌症。14.根据权利要求1或4至8中任一项所述的方法，其中所述癌症是AML。15.根据权利要求1、4至8或14中任一项所述的方法，其中所述癌症是复发性/难治性AML。16.根据权利要求1、4至8、14或15中任一项所述的方法，其中所述癌症是FLT3
‑
ITD突变型AML。17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述个体具有一种或多种...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰，
申请(专利权)人：糖模拟物有限公司，
类型：发明
国别省市：