用于制备制造技术

提供了用于合成中间体的方法，所述中间体可用于合成

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备E
‑
选择素抑制剂中间体的方法
[0001]本申请根据
35 U.S.C.
§
119(e)
要求于
2021
年2月
18
日提交的第
63/150,940
号美国临时申请的权益，所述美国临时申请据此通过援引整体并入
。
[0002]提供了用于合成中间体的方法，所述中间体可用于合成
E
‑
选择素抑制剂
。
还提供了由所述方法获得的有用中间体
。
这类化合物描述于例如第
9,796,745
号和第
9,867,841
号美国专利，第
15/025,730
号
、
第
15/531,951
号
、
第
16/081,275
号
、
第
16/323,685
号和第
16/303,852
号美国专利申请以及第
PCT/US2018/067961
号
PCT
国际申请
。
[0003]选择素是一组结构相似的对于介导白细胞与内皮细胞的结合重要的细胞表面受体
。
这些蛋白是1型膜蛋白，并且由氨基末端凝集素结构域
、
表皮生长因子
(EGF)
样结构域
、
可变数目的补体受体相关重复
、
疏水结构域跨越区和细胞质结构域组成
。
结合相互作用似乎是通过选择素的凝集素结构域和各种碳水化合物配体的接触介导的
。
[0004]有三种已知的选择素：
E
‑
选择素
、P
‑
选择素和
L
‑
选择素
。E
‑
选择素存在于活化的内皮细胞表面，其排列在毛细血管的内壁上
。E
‑
选择素结合碳水化合物唾液酸化
‑
路易斯
x
(sLe
x
)
，其作为某些白细胞
(
单核细胞和嗜中性粒细胞
)
的表面上的糖蛋白或糖脂呈现，并且帮助这些细胞粘附在周围组织被感染或损伤的区域中的毛细管壁；并且
E
‑
选择素还结合在许多肿瘤细胞上表达的唾液酸化
‑
路易斯
a
(sLe
a
)。P
‑
选择素在发炎的内皮和血小板上表达，并且还识别
sLe
x
和
sLe
a
，但还含有与硫酸化酪氨酸相互作用的第二位点
。
当毛细血管附近的组织被感染或损伤时，
E
‑
选择素和
P
‑
选择素的表达通常增加
。L
‑
选择素在白细胞上表达
。
选择素介导的细胞间粘附是选择素介导的功能的实例
。
[0005]尽管需要选择素介导的细胞粘附来抵抗感染和破坏外来物质，但存在这样的情况，其中此类细胞粘附是不希望的或过度的，导致组织损伤而非修复
。
例如，许多病状
(
例如，自身免疫性疾病和炎性疾病
、
休克和再灌注损伤
)
涉及白细胞的异常粘附
。
此类异常的细胞粘附也可能在移植和移植排斥中起作用
。
此外，一些循环癌细胞似乎利用炎性机制结合活化的内皮
。
在这种情况下，可能需要调节选择素介导的细胞间粘附
。
[0006]本文提供了用于制备化合物
16(
可用于合成
E
‑
选择素抑制剂的中间体
)
的新方法
。
[0007]附图说明
[0008]图
1a、
图
1b
和图
1c
例示出化合物
16
的合成
。
[0009]在一些实施方案中，提供了用于制备化合物
16
的方法，其中所述方法包括化合物
15
的氢化
。
[0010][0011]在一些实施方案中，化合物
15
的氢化包括使用
H2和
Pd/C。
在一些实施方案中，化合物
15
的氢化在至少一种溶剂的存在下进行
。
在一些实施方案中，所述至少一种溶剂选自醇
。
在一些实施方案中，所述至少一种溶剂是2‑
丙醇
。
在一些实施方案中，所述至少一种溶剂选自酯和醚
。
在一些实施方案中，所述至少一种溶剂是
THF。
在一些实施方案中，所述至少一种溶剂是水
。
在一些实施方案中，化合物
15
的氢化在至少两种溶剂的存在下进行
。
在一些实施方案中，所述至少两种溶剂是2‑
丙醇和
THF。
在一些实施方案中，化合物
15
的氢化在至少三种溶剂的存在下进行
。
在一些实施方案中，所述至少三种溶剂是2‑
丙醇
、THF
和水
。
[0012]在一些实施方案中，用于制备化合物
16
的方法包括化合物
14
的
MeO
‑
三苯甲基裂解以提供化合物
15。
[0013][0014]在一些实施方案中，化合物
14
的
MeO
‑
三苯甲基裂解包括使用至少一种酸
。
在一些实施方案中，所述至少一种酸选自无机酸
。
在一些实施方案中，所述至少一种酸选自有机酸
。
在一些实施方案中，所述至少一种酸是盐酸
。
在一些实施方案中，所述至少一种酸选自三氟乙酸
、
三氯乙酸
、
甲酸
、
对甲苯磺酸和甲磺酸
。
在一些实施方案中，所述至少一种酸是三氯乙酸
。
[0015]在一些实施方案中，化合物
14
的
MeO
‑
三苯甲基裂解在至少一种溶剂的存在下进行
。
在一些实施方案中，所述至少一种溶剂选自醇
。
在一些实施方案中，所述至少一种溶剂是甲醇
。
在一些实施方案中，所述至少一种溶剂是水
。
在一些实施方案中，所述至少一种溶剂是二氯甲烷
。
在一些实施方案中，化合物
14...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
用于制备化合物
16
的方法其中所述方法包括选自以下的至少一个步骤：
(a)
化合物
2a
的环氧开环其中所述化合物
2a
的环氧开环包括使用至少一种卤化乙基镁
、
至少一种亚铜
(I)
盐和至少一种路易斯酸；以及
(b)
化合物1的环氧化其中所述化合物1的环氧化包括使用过氧单硫酸钾和至少一种碱
。2.
如权利要求1所述的方法，其中所述方法包括步骤
(a)
和步骤
(b)。3.
如权利要求1或2所述的方法，其中所述至少一种卤化乙基镁是氯化乙基镁
。4.
如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述至少一种亚铜
(I)
盐是溴化亚铜
(I)
‑
二甲硫醚络合物
。5.
如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述至少一种路易斯酸是三氟化硼乙醚
。6.
如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述至少一种碱选自金属碳酸盐
。7.
如权利要求6所述的方法，其中所述金属碳酸盐是
NaHCO3。8.
如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中步骤
(a)
在
THF
和
/
或环戊基甲基醚的存在下进行
。9.
如权利要求8所述的方法，其中步骤
(a)
在
THF
的存在下进行
。10.
如权利要求8所述的方法，其中步骤
(a)
在环戊基甲基醚的存在下进行
。11.
如权利要求1至
10
中任一项所述的方法，其中步骤
(a)
在
‑
100℃
至
‑
60℃
的温度下进行
。12.
如权利要求
11
所述的方法，其中步骤
(a)
在约
‑
78℃
下进行
。
13.
如权利要求1至
12
中任一项所述的方法，其中步骤
(a)
中的所述亚铜
(I)
盐与所述卤化乙基镁的摩尔比是约1比
3。14.
如权利要求1至
13
中任一项所述的方法，其中步骤
(b)
在丙酮和
/
或水的存在下进行
。15.
如权利要求
14
所述的方法，其中步骤
(b)
在丙酮和水的存在下进行
。16.
如权利要求1至
15
中任一项所述的方法，其中步骤
(b)
在
‑
10℃
至
30℃
的温度下进行
。17.
如权利要求
16
所述的方法，其中步骤
(b)
在约
0℃
下进行
。18.
用于制备化合物3的方法其中所述方法包括选自以下的至少一个步骤：
(a)
化合物
2a
的环氧开环其中所述化合物
2a
的环氧开环包括使用至少一种卤化乙基镁
、
至少一种亚铜
(I)
盐和至少一种路易斯酸；以及
(b)
化合物1的环氧化其中所述化合物1的环氧化包括使用过氧单硫酸钾和至少一种碱
。19.
如权利要求
18
所述的方法，其中所述方法包括步骤
(a)
和步骤
(b)。20.
如权利要求
18
或
19
所述的方法，其中所述至少一种卤化乙基镁是氯化乙基镁
。21.
如权利要求
18
至
20
中任一项所述的方法，其中所述至少一种亚铜
(I)
盐是溴化亚铜
(I)
‑
二甲硫醚络合物
。22.
如权利要求
18
至
21
中任一项所述的方法，其中所述至少一种路易斯酸是三氟化硼乙醚
。23.
如权利要求
18
至
22
中任一项所述的方法，其中所述至少一种碱选自金属碳酸盐
。24.
如权利要求
23
所述的方法，其中所述金属碳酸盐是
NaHCO3。25.
如权利要求
18
至
24
中任一项所述的方法，其中步骤
(a)
在
THF
和
/
或环戊基甲基醚的存在下进行
。
26.
如权利要求
25
所述的方法，其中步骤
(a)
在
THF
的存在下进行
。27.
如权利要求
25
所述的方法，其中步骤
(a)
在环戊基甲基醚的存在下进行
。28.
如权利要求
18
至
27
中任一项所述的方法，其中步骤
(a)
在
‑
100℃
至
‑
60℃
的温度下进行
。29.
如权利要求
28
所述的方法，其中步骤
(a)
在约
‑
78℃
下进行
。30.
如权利要求
18
至
29
中任一项所述的方法，其中步骤
(a)
中的所述亚铜
(I)
盐与所述卤化乙基镁的摩尔比是约1比
3。31.
如权利要求
18
至
30
中任一项所述的方法，其中步骤
(b)
在丙酮和
/
或水的存在下进行
。32.
如权利要求
31
所述的方法，其中步骤
(b)
在丙酮和水的存在下进行
。33.
如权利要求
18
至
32
中任一项所述的方法，其中步骤
(b)
在
‑
10℃
至
30℃
的温度下进行
。34.
如权利要求
33
所述的方法，其中步骤
(b)
在约
0℃
下进行
。35.
用于制备化合物
16
的方法其中所述方法包括化合物
2a
的环氧开环的步骤其中所述化合物
2a
的环氧开环包括使用至少一种卤化乙基镁
、
至少一种亚铜
(I)
盐和至少一种路易斯酸
。36.
如权利要求
35
所述的方法，其中所述至少一种卤化乙基镁是氯化乙基镁
。37.
如权利要求
35
至
36
中任一项所述的方法，其中所述至少一种亚铜
(I)
盐选...

【专利技术属性】
技术研发人员：因德拉纳特，
申请(专利权)人：糖模拟物有限公司，
类型：发明
国别省市：