抑制半乳凝素-3的C-糖苷酮、醚和醇制造技术

本申请涉及式(I)的半乳凝素

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抑制半乳凝素
‑
3的C
‑
糖苷酮、醚和醇
[0001]本申请要求2019年12月24日提交的第62/953,388号美国临时申请的优先权，其内容通过引用以其整体并入本文。
[0002]本文公开了用于治疗和/或预防与半乳凝素
‑
3活性相关的包括例如炎性疾病、纤维化和癌症在内的至少一种疾病、病症和/或病况的化合物、组合物和方法。
[0003]当组织感染或受损时，炎症过程将白细胞和其它免疫系统组分引导至感染或损伤部位。在此过程中，白细胞在微生物的吞噬和消化中起重要作用。白细胞向受感染或受损组织的募集对于建立有效的免疫防御至关重要。
[0004]半乳凝素是具有特征性碳水化合物识别结构域(CRD)的蛋白质(Barondes,S.H.,Cooper,D.N.W.,Gitt,M.A.,and Leffler,H.(1994)。Galectins.Structure and function of a large family of animal lectins.J.Biol.Chem.269：20807
‑
20810；Leffler,H.,Carlsson,S.,Hedlund,M.,Qian,Y.and Poirier,F.(2004)Introduction to galectins.Glycoconj.J.19：433
‑
440)。半乳凝素亚基可以在单一肽链内含有一个或两个CRD。单
‑
CRD半乳凝素可以作为单体或二聚体存在于脊椎动物中。半乳凝素
‑
3在溶液中是单体，但在与配体相遇时可以聚集并变成多聚体。半乳凝素被合成为胞质蛋白。证据表明半乳凝素在炎症、纤维化、癌症和其它病症中起作用(参见，例如US7,638,623)。
[0005]半乳凝素
‑
3的促炎作用通过其在炎性部位的细胞中的诱导、对免疫细胞的作用以及动物模型中显示的炎症反应的降低来指示。炎症是机体对入侵有机体和组织损伤的保护性反应。然而，如果失衡，它经常也是破坏性的，并且在许多疾病中作为病理的一部分发生。因此，对半乳凝素
‑
3介导的炎症的药理学调节存在极大的医学兴趣。
[0006]免疫组织化学研究显示某些半乳凝素在癌症中的表达改变。半乳凝素
‑
3在癌症中的作用的直接证据来自小鼠模型。在成对的肿瘤细胞系中(半乳凝素
‑
3的表达降低或增加)，诱导半乳凝素
‑
3产生更多的肿瘤和转移，抑制半乳凝素
‑
3产生更少的肿瘤和转移。已经提出半乳凝素
‑
3通过抗凋亡来增强肿瘤生长，促进血管生成或通过影响细胞粘附来促进转移。
[0007]已经鉴定了半乳凝素
‑
3的天然调节剂和合成调节剂。但是，已被鉴定为半乳凝素
‑
3配体的天然化合物不适合用作药物组合物中的活性成分，因为据报道它们对半乳凝素类和半乳凝素
‑
3具有低活性和特异性。作为天然产物，它们难以生产为具有良好特征的药物，并且易于在胃中发生酸性水解和酶促降解。另外，先前鉴定的天然的半乳凝素
‑
3调节剂是大的且本质上是亲水的，并且在口服给药后不容易从胃肠道中吸收。
[0008]因此，在本领域中存在对半乳凝素
‑
3介导的功能的抑制剂的需求。本公开内容可以满足这些需求中的一个或多个和/或可以提供其它优点。
[0009]公开了用于治疗和/或预防(即，降低发生的可能性或复发的可能性)至少一种疾病、病症和/或病况的化合物、组合物和方法，其中抑制半乳凝素
‑
3与一种或多种配体的结合可能发挥作用。
[0010]公开了选自式(I)化合物、式(I)化合物的前药和前述任一者的药物可接受的盐中的至少一种化合物：
其中R1、R2、R3、X和Y如本文定义。
[0011]如本文使用，“式(I)化合物”包括式(I)化合物、式(I)化合物的药物可接受的盐、式(I)化合物的前药和式(I)化合物的前药的药物可接受的盐。
[0012]在一些实施方案中，提供了包含至少一种式(I)化合物和任选的至少一种另外的药物可接受的成分的组合物。在一些实施方案中，组合物是药物组合物。
[0013]在一些实施方案中，公开了用于治疗和/或预防至少一种疾病、病症和/或病况的方法，其中半乳凝素
‑
3介导的功能的抑制是有用的，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种式(I)化合物和/或包含至少一种式(I)化合物的药物组合物。
[0014]在以下描述中，阐述了某些具体细节以便提供对各种实施方案的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，所公开的实施方案可以在无需这些细节的情况下实施。在其它情况中，没有显示或详细描述已熟知的结构，以避免不必要地模糊对实施方案的描述。在参考以下具体实施方式和附图后，这些和其它的实施方案将变得显而易见。附图的简要说明
[0015]图1为例示化合物18的合成的图。
[0016]图2为例示化合物32的合成的图。
[0017]图3为例示化合物36和37的合成的图。
[0018]图4为例示化合物41的合成的图。
[0019]图5为例示化合物44的合成的图。
[0020]图6为例示化合物52的合成的图。
[0021]图7为例示化合物56的合成的图。
[0022]图8为例示化合物58的合成的图。
[0023]图9为例示化合物66的合成的图。
[0024]本文公开了半乳凝素
‑
3的抑制剂、包含该抑制剂的药物组合物以及使用该抑制剂抑制半乳凝素
‑
3介导的功能的方法。本公开内容的化合物和组合物可用于治疗和/或预防至少一种可通过抑制半乳凝素
‑
3与一种或多种配体的结合来治疗的疾病、病症和/或病况。
[0025]在一些实施方案中，公开了选自式(I)化合物、式(I)化合物的前药和前述任一者的药物可接受的盐中的至少一种化合物：
其中：R1选自
–
C(＝O)R4、
–
C1‑8烷基
–
C(＝O)R4、
–
CHR5R6、
–
C1‑8烷基
–
CHR5R6、
–
C(R5)2R6和
–
C1‑8烷基
–
C(R5)2R6基团，其中：R4选自C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C4‑
16
环烷基烷基、C2‑
12
杂环基、C3‑
13
杂环基烷基、C6‑
18
芳基、C1‑
13
杂芳基、C7‑
19
芳基烷基和C2‑
14
杂芳基烷基基团，其中所述C1‑8烷基、C2‑8本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.选自式(I)化合物、式(I)化合物的前药和前述任一者的药物可接受的盐中的至少一种化合物：其中：R1选自
–
C(＝O)R4、
–
C1‑8烷基
–
C(＝O)R4、
–
CHR5R6、
–
C1‑8烷基
–
CHR5R6、
–
C(R5)2R6和
–
C1‑8烷基
–
C(R5)2R6基团，其中：R4选自C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C4‑
16
环烷基烷基、C2‑
12
杂环基、C3‑
13
杂环基烷基、C6‑
18
芳基、C1‑
13
杂芳基、C7‑
19
芳基烷基和C2‑
14
杂芳基烷基基团，其中所述C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C4‑
16
环烷基烷基、C2‑
12
杂环基、C3‑
13
杂环基烷基、C6‑
18
芳基、C1‑
13
杂芳基、C7‑
19
芳基烷基和C2‑
14
杂芳基烷基基团被独立地选自卤素、C1‑8烷基、C1‑8羟基烷基、C1‑8卤代烷基、C6‑
18
芳基、
‑
OZ1、
‑
C(＝O)OZ1、
‑
C(＝O)NZ1Z2和
‑
SO2Z1基团中的一个或多个基团任选地取代，其中Z1和Z2可以相同或不同并且独立地选自H和C1‑8烷基基团，或者Z1和Z2与和它们所连接的氮原子一起结合形成环；每个R5独立地选自H、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C4‑
16
环烷基烷基、C2‑
12
杂环基、C3‑
13
杂环基烷基、C6‑
18
芳基、C1‑
13
杂芳基、C7‑
19
芳基烷基和C2‑
14
杂芳基烷基基团，其中所述C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C4‑
16
环烷基烷基、C2‑
12
杂环基、C3‑
13
杂环基烷基、C6‑
18
芳基、C1‑
13
杂芳基、C7‑
19
芳基烷基和C2‑
14
杂芳基烷基基团被独立地选自卤素、C1‑8烷基、C1‑8羟基烷基、C1‑8卤代烷基、C6‑
18
芳基、
–
OZ3、
–
C(＝O)OZ3、
–
C(＝O)NZ3Z4和
–
SO2Z3基团中的一个或多个基团任选地取代，其中Z3和Z4可以相同或不同并且独立地选自H和C1‑8烷基基团，或者Z3和Z4与和它们所连接的氮原子一起结合形成环；以及R6选自
–
OZ5、
–
SZ5、
–
S(＝O)Z5、
–
SO2Z5、
–
NZ5Z6和
–
NZ5C(＝O)Z6基团，其中Z5和Z6可以相同或不同并且独立地选自H、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C4‑
16
环烷基烷基、C2‑
12
杂环基、C3‑
13
杂环基烷基、C6‑
18
芳基、C1‑
13
杂芳基、C7‑
19
芳基烷基和C2‑
14
杂芳基烷基基团，其中所述C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C4‑
16
环烷基烷基、C2‑
12
杂环基、C3‑
13
杂环基烷基、C6‑
18
芳基、C1‑
13
杂芳基、C7‑
19
芳基烷基和C2‑
14
杂芳基烷基基团被独立地选自卤素、C1‑8烷基、C1‑8羟基烷基、C1‑8卤代烷基、C6‑
18
芳基、
–
OZ7、
–
C(＝O)OZ7、
–
C(＝O)NZ7Z8和
–
SO2Z7基团中的一个或多个基团任选地取代，其中Z7和Z8可以相同或不同并且独立地选自H和C1‑8烷基基团，或者Z7和Z8与和它们所连接的氮原子一起结合形成环，和/或Z5和Z6与和它们所连接的氮原子一起结合形成环；R2选自H、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑8卤代烷基、C2‑8卤代烯基、C2‑8卤代炔基、C4‑
16
环烷基烷基、C6‑
18
芳基、C1‑
13
杂芳基、C7‑
19
芳基烷基和C2‑
14
杂芳基烷基基团，其中所述C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑8卤代烷基、C2‑8卤代烯基、C2‑8卤代炔基、C4‑
16
环烷基烷基、C6‑
18
芳基、C1‑
13
杂芳基、C7‑
19
芳基烷基和C2‑
14
杂芳基烷基基团被独立地选自卤素、C1‑8烷基、C1‑8羟基烷基、C1‑8卤代烷基、C6‑
18
芳基、
–
OZ9、
–
C(＝O)OZ9、
–
C(＝O)NZ9Z
10
和
–
SO2Z9基团中的一个或多个
基团任选地取代，其中Z9和Z
10
可以相同或不同并且独立地选自H、C1‑8烷基和C1‑8卤代烷基基团，或者Z9和Z
10
与和它们所连接的氮原子一起结合形成环；R3选自C6‑
18
芳基和C1‑
13
杂芳基基团，其中所述C6‑
18
芳基和C1‑
13
杂芳基基团被独立地选自R7、C1‑8烷基、C1‑8卤代烷基、
–
C(＝O)OZ
11
和
–
C(＝O)NZ
11
Z
12
基团中的一个或多个基团任选地取代，其中R7独立地选自被独立地选自卤素、C1‑8烷基、
–
OZ
13
、
–
C(＝O)OZ
13
和
–
C(＝O)NZ
13
Z
14
基团中的一个或多个基团任选取代的C6‑
18
芳基基团，其中Z
11
、Z
12
、Z
13
和Z
14
可以相同或不同并且独立地选自H和C1‑8烷基基团，或者Z
11
和Z
12
与和它们所连接的氮原子一起结合形成环，和/或Z
13
和Z
14
与和它们所连接的氮原子一起结合形成环；X选自
–
O
–
、
–
S
–
、
–
C
–
和
–
N(R8)
–
，其中R8选自H、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑8卤代烷基、C2‑8卤代烯基和C2‑8卤代炔基基团；Y选自H、卤素和
–
OZ
15
基团，其中Z
15
选自H和C1‑8烷基基团；以及其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z7、Z8、Z9、Z
10
、Z
11
、Z
12
、Z
13
、Z
14
和Z
15
中的每一个被独立地选自卤素和
–
OR9基团中的一个或多个基团任选地取代，其中R9独立地选自H和C1‑8烷基基团。2.根据权利要求1所述的至少一种化合物，其选自式(IA)化合物：式(IA)化合物的前药和前述任一者的药物可接受的盐。3.根据权利要求2所述的至少一种化合物，其选自式(IA)化合物。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的至少一种化合物，其中R1选自
–
C(＝O)R4、
–
CHR5R6和
–
C(R5)2R6基团。5.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的至少一种化合物，其中R1选自
–
C(＝O)R4基团。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的至少一种化合物，其中R4选自C1‑8烷基、C2‑
12
杂环基、C3‑
13
杂环基烷基、C6‑
18
芳基、C1‑
13
杂芳基、C7‑
19
芳基烷基和C2‑
14
杂芳基烷基基团。7.根据权利要求1
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰，
申请(专利权)人：糖模拟物有限公司，
类型：发明
国别省市：