经由E-选择素靶向克服微环境介导的抗性的组合物和方法技术

公开了用于治疗癌症(诸如例如急性髓系白血病)的方法，其包括向对象(诸如例如已经获得对包含至少一种抗肿瘤药剂和/或至少一种低甲基化药剂的疗法的抗性的对象)施用至少一种E

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】经由E
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选择素靶向克服微环境介导的抗性的组合物和方法
[0001]本申请要求2020年6月14日提交的美国临时申请第63/038,856号、2020年8月3日提交的美国临时申请第63/060,605号和2020年11月17日提交的美国临时申请第63/198,856号的优先权的权益，所述美国临时申请中每一个的内容通过引用以其整体并入本文。
[0002]本文公开了在有需要的对象中治疗癌症(诸如例如急性髓系白血病(AML))的方法，其包括向所述对象施用至少一种E
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选择素拮抗剂，其中还向所述对象施用至少一种抗肿瘤药剂(诸如例如维奈托克)和/或至少一种低甲基化药剂。在一些实施方案中，所述对象是复发的癌症患者。在一些实施方案中，所述对象已经获得对包含所述至少一种抗肿瘤药剂和/或所述至少一种低甲基化药剂的疗法的抗性。在一些实施方案中，相对于来自非癌症对象、新诊断的癌症对象或具有与患者相同癌症的对象的对照样品，对象中的母细胞具有增加的FUT7和/或ST3GAL4基因表达水平。
[0003]选择素是一类在白细胞归巢中具有良好表征作用的细胞粘附分子。这些细胞粘附分子是1型膜蛋白并且由氨基末端凝集素结构域、表皮生长因子(EGF)样结构域、可变数量的补体受体相关重复、疏水结构域跨越区和细胞质结构域组成。结合相互作用似乎是通过选择素的凝集素结构域和各种碳水化合物配体的接触介导的。
[0004]有三种已知的选择素：E
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选择素、P
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选择素和L
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选择素。血管粘附分子E
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选择素由内皮细胞响应于IL
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1、脂多糖、TNF
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α或IFNγ而表达(Bevilacqua等人,1987)，以及E
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选择素的缺失或阻断促进造血干细胞(HSC)静止、自我更新潜能和化学抗性(Winkler等人,2012)。E
‑
选择素是在活化的内皮细胞表面上表达的跨膜粘附蛋白，所述活化的内皮细胞排列在毛细血管的内壁上。E
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选择素与碳水化合物唾液酸化
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Lewis
x
(sLe
x
)结合，唾液酸化
‑
Lewis
x
在某些白细胞(单核细胞和嗜中性粒细胞)的表面上作为糖蛋白或糖脂存在，并帮助这些细胞粘附在周围组织被感染或损伤的区域中的毛细管壁上。具体地，E
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选择素负责白细胞在血管周围内皮骨髓小生境细胞上的束缚和滚动。此外，E
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选择素结合唾液酸化
‑
Lewis
a
(sLe
a
)，其在许多肿瘤细胞上表达。在白血病中，E
‑
选择素及其配体结合在骨髓归巢和移植中具有至关重要的作用(Krause等人,2006)。
[0005]P
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选择素在发炎的内皮和血小板上表达，并且还识别sLe
x
和sLe
a
；然而，P
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选择素含有与硫酸化酪氨酸相互作用的第二个位点。当邻近毛细血管的组织被感染或损伤时，E
‑
选择素和P
‑
选择素的表达通常增加。L
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选择素在白细胞上表达。
[0006]许多癌症在癌症移动超过原发部位之前是可治疗的。然而，一旦癌症已经扩散到原发部位之外，治疗选择可能是有限的，并且存活统计量可能显著下降。最近的研究已经表明癌细胞是免疫刺激的并且与选择素相互作用以外渗和转移。
[0007]基于估计的发病率数据，最常见的癌症类型包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤、肾癌、甲状腺癌、白血病、子宫内膜癌和胰腺癌。预期发病率最高的癌症是前列腺癌。死亡率最高的是患有肺癌的患者。尽管大量的资金和人力资源投资，但癌症如结肠直肠癌仍然是死亡的主要原因。说明性地，结肠直肠癌是影响男性和女性的癌症中美国癌症相关死亡的第二主因。在过去的几年中，每年死亡超过50,000名结肠直肠癌患者。
[0008]四种最常见的血液学癌症是急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)和急性髓系白血病(AML)。白血病以及血液、骨髓和淋巴系统的其它癌症对成人的影响是儿童的10倍。然而，白血病是最常见的儿童癌症之一，并且75％的儿童白血病是ALL。
[0009]急性髓系白血病(AML)是一种特征在于骨髓和血液中异常祖细胞(原始细胞)的快速生长的侵略性异质性血液病，其干扰正常血细胞的产生。AML是成人中最常见的白血病，并且近年来AML的发生率增加。世界上每年有超过300,000人被诊断患有AML，并且每年报告超过150,000人由于AML死亡。诊断时的中位年龄为66岁，治愈率小于10％，中位生存期小于1年(Burnett等人,2010)。尽管70
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80％的60岁以下患者实现完全缓解，但大多数最终复发，并且在5年时的总存活率仅为40
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50％(Fernandez等人,2009；Mandelli等人,2009；Ravandi等人,2006)。
[0010]AML可快速发展，并且如果不进行治疗，通常在数周或数月内是致命的。AML症状可包括疲劳、气促、容易擦伤和出血，以及增加的感染风险。AML的一线治疗主要由用蒽环霉素/阿糖胞苷或道诺霉素/阿糖胞苷组合的化疗组成，并且分成两个阶段：诱导疗法和缓解后(或巩固)疗法。诱导疗法的目标是通过将白血病细胞的数量减少到不可检测的水平来实现完全缓解，而巩固疗法的目标是消除任何残留的不可检测的疾病并实现治愈。癌细胞内存在的特定基因突变可以指导治疗，以及确定患者可能存活多长时间。
[0011]尽管强化化疗是年轻AML患者的标准护理，但老年患者通常易于出现治疗相关的发病率和死亡率。近来，低甲基化药剂(HMA)氮杂胞苷(Aza)和地西他滨联合低剂量阿糖胞苷已经用于治疗不符合强化化疗条件的患者。最近，临床研究已经证明，FDA批准的Bcl
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2抑制剂维奈托克和低甲基化药剂的组合在患有AML的老年患者中是高度有效的(DiNardo等人,2019)。
[0012]尽管取得了这些进展，但反应的持续时间仍然很短，并且大多数患者的中位生存期仍然不令人满意。在诱导治疗后实现完全缓解(CR)的大多数患者将在诊断的三年内复发。对于经历复发的AML患者，预后非常差。
[0013]因此，需要治疗癌症(诸如例如AML)的新方法，包括克服微环境介导的抗肿瘤药剂抗性的新方法。
[0014]近来，已经广泛地研究了各种复发机制，并且现在认为AML患者中治疗失败的主要原因是骨髓(BM)微环境中的治疗抗性白血病干细胞(LSC)的存活(Konopleva&Jordan,2011)和升高的替代性抗凋亡蛋白Mcl
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1(Konop本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.在有需要的对象中治疗癌症的方法，其包括向所述对象施用至少一种E
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选择素拮抗剂，其中还向所述对象施用维奈托克。2.在有需要的对象中治疗癌症的方法，其包括向所述对象施用至少一种E
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选择素拮抗剂，其中还向所述对象施用至少一种低甲基化药剂。3.在有需要的对象中治疗癌症的方法，其包括向所述对象施用至少一种E
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选择素拮抗剂，其中还向所述对象施用至少一种抗肿瘤药剂和至少一种低甲基化药剂。4.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述至少一种低甲基化药剂选自5
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氮杂胞苷、5
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氮杂
‑2’‑
脱氧胞苷(地西他滨)、胍地西他滨、5
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氟
‑2’‑
脱氧胞苷、泽布拉林、CP
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4200、RG108和纳诺霉素A。5.根据权利要求2
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4中任一项所述的方法，其中所述至少一种低甲基化药剂是5
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氮杂胞苷。6.根据权利要求2
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4中任一项所述的方法，其中所述至少一种低甲基化药剂是地西他滨。7.根据权利要求3
‑
6中任一项所述的方法，其中所述至少一种抗肿瘤药剂选自靶向治疗药物。8.根据权利要求3
‑
7中任一项所述的方法，其中所述至少一种抗肿瘤药剂是维奈托克。9.根据权利要求1
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8中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述对象施用每天10mg至1000mg的固定剂量的维奈托克。10.根据权利要求3
‑
6中任一项所述的方法，其中所述至少一种抗肿瘤药剂选自化疗剂。11.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的方法，其中所述至少一种E
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选择素拮抗剂选自E
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选择素配体的碳水化合物模拟物。12.根据权利要求1
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11中任一项所述的方法，其中所述至少一种E
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选择素拮抗剂选自及其药学上可接受的盐。13.根据权利要求1
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12中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述对象施用每天20mg至4000mg的固定剂量的所述至少一种E
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选择素拮抗剂。14.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的方法，其中所述癌症选自液体癌症。15.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的方法，其中所述癌症选自实体癌。16.根据权利要求1
‑
15中任一项所述的方法，其中所述癌症选自FLT3突变型癌症。17.根据权利要求1
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16中任一项所述的方法，其中所述癌症选自FLT3
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ITD突变型癌症。18.根据权利要求1
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17中任一项所述的方法，其中所述癌症选自结肠直肠癌、肝癌、胃癌、肺癌、脑癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、乳
腺癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、黑色素瘤、肾嫌色细胞癌、肾上腺皮质癌、膀胱尿路上皮癌、胸腺瘤、睾丸生殖细胞肿瘤和头颈部鳞状细胞癌。19.根据权利要求1
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17中任一项所述的方法，其中所述癌症选自黑色素瘤，白血病，肾嫌色细胞癌，肾上腺皮质癌，膀胱尿路上皮癌，淋巴瘤，胸腺瘤，睾丸生殖细胞肿瘤和头颈部鳞状细胞癌。20.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述白血病选自急性髓系白血病、急性淋巴细胞...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰，
申请(专利权)人：糖模拟物有限公司，
类型：发明
国别省市：