本发明专利技术描述了具有式（Ｉ）的ＭＣＰ－１或ＣＣＲ－２的调节剂或其立体异构体或前药或可药用盐，其中Ｔ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４和Ｒ６如本申请中定义。另外，披露了使用式（Ｉ）调节剂治疗和预防炎性疾病如哮喘和变应性疾病及自身免疫性病理学如类风湿性关节炎和移植物排斥的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术大体涉及趋化因子受体活性调节剂、含有所述调节剂的药物组合物和使用所述调节剂作为药物来治疗和预防炎性疾病(inflammatorydi seases)、变应性疾病 (allergic diseases)和自身免疫性疾病(autoimmunediseases)且特别是类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)禾口移植物斥(transplant rejection)的方法。
技术介绍
趋化因子是分子量为6_15kDa的趋化性细胞因子，很多种细胞释放所述趋化因子以在其它细胞类型中吸引及活化单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞与B淋巴细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞及嗜中性细胞(参见 Luster，NewEng. J. Med. 1998，338，436-445 和 Rollins， Blood 1997,90,909-928).有两种主要类别的趋化因子即CXC与CC，这取决于氨基酸序列中的最初两个半胱氨酸是被单一氨基酸分隔(CXC)还是相邻(CC)。C)(C趋化因子，如白细胞介素-8(11-8)、嗜中性细胞活化蛋白-2 (NAP-幻及黑色素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA)，主要对嗜中性细胞与T淋巴细胞具有趋化性，而CC趋化因子，如RANTES、MIP-I α、MIP-I β、 单核细胞趋化蛋白(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4及MCP-5)及嗜酸性细胞活化趋化因子 (eotaxin)(嗜酸性细胞活化趋化因子_1与嗜酸性细胞活化趋化因子_2)，在其它细胞类型中对巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜酸性细胞、树突细胞及嗜碱性细胞具有趋化性。也有一些趋化因子(趋淋巴素(lymphotacirO-l、趋淋巴素-2(两者均为C趋化因子)及CXX)(C趋化因子(fractalkine) (CX3C趋化因子))，其并未落入任一种主要趋化因子亚家族中。趋化因子与归属于与G蛋白偶联的具有七个跨膜结构域的蛋白质家族的特异性细胞表面受体结合(参见Horuk，Trends Pharm. Sci. 1994，15，159-165)，其被称为"趋化因子受体"。当结合它们的相关配体时，趋化因子受体通过所结合的三聚G蛋白来转导胞内信号，这除其它响应外还导致胞内钙浓度快速增加，细胞形状发生变化， 增加细胞粘连分子表达，引起去颗粒(degranulation)及促进细胞迁移。有至少十种人趋化因子受体与CC趋化因子结合或响应于CC趋化因子，其具有下列特征模式(参见 Zlotnik et al. , Immunity 2000，12，121) :CCR_1 (或"CKR-I “或〃 CC-CKR-I “) (Neote et al.，Cell 1993，72，415-425 和 Luster, New Eng. J. Med. 1998，338，436-445) ；CCR-2A 与 CCR-2B (或“CKR-2A “ / “ CKR-2B “ 或〃 CC-CKR-2A" /" CC-CKR-2B" ) (Charo et al.， Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994，91，2752-2756 和 Luster, New Eng. J. Med. 1998,338, 436-445) ；CCR-3(或〃 CKR-3"或〃 CC-CKR-3 ") (Combadiere et al.，J. Biol. Chem. 1995，270，16491-16494 和 Luster, New Eng. J. Med. 1998，338，436-445) ；CCR_4(或‘‘CKR-4 ‘‘ 或〃 CC-CKR-4 “ ) (Power et al.，J. Biol. Chem. 1995，270，19495-19500 和 Luster, New Eng. J. Med. 1998，338，436-445) ；CCR_5(或“CKR-5 “或“CC-CKR-5 “) (Samson et al. , Biochemistry 1996,35,3362-3367)； CCR-6(或“CKR-6 “或“CC-CKR-6 “ )(Baba et al.，J. Biol. Chem. 1997，272， 14893-14898) ；CCR_7(或"CKR-7"或〃 CC-CKR-7" ) (Yoshie et al. , J. Leukoc. Biol.1997，62，634-644) ；CCR_8(或“CKR-8 “或“CC-CKR-8 “ )(Napolitano et al.，J. Immunol.，1996，157,2759-2763) ；CCR-IO (或"CKR-IO “或〃 CC-CKR-IO 〃 ) (Bonini et al.，DNA Cell Biol. 1997，16，1249-1256)；及 CCR-Il (Schweickart et al.，J. Biol. Chem. 2000，275，9550)。除哺乳动物趋化因子受体外，已证实哺乳动物巨细胞病毒、疱疹病毒及痘病毒在受感染的细胞中表达蛋白质，其具有趋化因子受体结合性质(参见Wells et al. , Curr. Opin. Biotech. 1997，8，741-748)。人CC趋化因子，如RANTES与MCP-3，可导致钙经由病毒所编码的这些受体而发生快速移动。就感染而言，可通过破坏正常免疫系统对感染的监督及响应来允许受体表达。此外，就微生物(例如人类免疫缺陷病毒(HIV))感染哺乳动物细胞而言，人趋化因子受体，如CXCR4、CCR2、CCR3、CCR5及CCR8，可作为共受体。已表明趋化因子及它们的相关受体是炎性、感染性及免疫调节性障碍 (disorders)与疾病的重要介质，这些障碍与疾病包括哮喘(asthma)与变应性疾病及自身免疫性病理学如类风湿性关节炎与动脉粥样硬化(atherosclerosis)(参见Carter，P. H.， Curr. Opin. Chem. Biol. 2002,6, 510 ；Trivediet al. , Ann. Reports Med. Chem. 2000,35, 191 ；Saunders et al., Drug Disc. Todayl999,4,80 ；Premack et al., Nature Medicine 1996，2，1174)。例如，趋化因子巨噬细胞炎性蛋白_1 (MIP-1 α )及其受体CC趋化因子受体 1 (CCR-I)就吸引淋巴细胞至发炎位置及随后活化这些细胞而言发挥重要作用。当趋化因子ΜΙΡ-Ια与CCR-I结合时，其诱导胞内钙浓度快速增加，增加细胞粘连分子表达，引起细胞去颗粒及促进淋巴细胞迁移。此外，已经以实验方式展示了 MIP-I α在人类中的趋化性质。人类受试对象，当以皮内方式注射ΜΙΡ-Ια时，出现淋巴细胞向注射位置的快速显著流入(Brummet，Μ.Ε.， J.Immun. 2000，164，3392—3401)。已表明趋化因子及它们的相关受体是炎性、感染性及免疫调节性障碍与疾病的重要介质，这些障碍与疾病包括哮喘与变应性疾病；本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．式（Ｉ）化合物或其立体异构体或可药用盐：其中虚线表示单键或双键；Ｒ１选自－ＣＯＯＨ或－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１２；Ｒ２为Ｈ或Ｃ１－６烷基；Ｒ４为Ｈ、Ｃ１－４烷基、Ｃ１－４烷氧基或芳基，其中所述Ｃ１－４烷基、Ｃ１－４烷氧基和芳基可任选取代有一个或多个Ｒ４ａ；Ｒ４ａ独立为－ＯＨ、Ｃ１－４烷氧基、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１－６烷基、芳基或芳基氧基；Ｒ６选自Ｈ、－ＯＨ或Ｃ１－４烷基；Ｒ１２为Ｃ１－６烷基、卤代Ｃ１－６烷基或芳基；Ｔ为Ｈ、Ｃ１－４烷基、卤代Ｃ１－４烷基、Ｃ１－４烷氧基或卤素；Ｗ为Ｈ、Ｃ１－４烷基、卤代Ｃ１－４烷基、卤素或芳基；Ｘ为Ｈ、Ｃ１－４烷基、Ｃ１－４烷氧基或卤素；Ｙ为Ｈ、Ｃ１－４烷基、卤代Ｃ１－４烷基、Ｃ１－４烷氧基、卤素或芳基；Ｚ选自Ｈ、Ｃｌ、Ｃ１－２烷基和Ｃ１－２烷氧基；或可选择地，任何两个相邻的Ｔ、Ｗ、Ｘ、Ｙ和Ｚ可一起形成稠合的环烷基环、稠合的芳基环、稠合的杂芳基环或稠合的杂环基环，所述环可任选取代有一个或多个Ｒ４ａ；条件是：１）Ｒ２、Ｒ４、Ｔ、Ｗ、Ｘ、Ｙ和Ｚ不全为Ｈ；２）当Ｒ２、Ｒ１１、Ｔ、Ｗ、Ｘ、Ｙ和Ｚ为Ｈ及Ｒ４和Ｒ６为甲基时，Ｘ不为丙基或叔丁基；３）当Ｒ２、Ｔ、Ｙ和Ｚ为Ｈ，Ｒ６为甲基，Ｒ１１为甲基或乙基及Ｘ和Ｗ均为氯时，Ｒ４不为甲基或苯基；４）Ｗ和Ｙ不均为芳基；及５）所述化合物不为：...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：珀西·H·卡特，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：US
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