本申请描述了式（Ｉ）的ＭＣＰ－１或者ＣＣＲ－２调节剂或者其立体异构体或者前药或者药用盐，其中Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’和Ｒ４在说明书中定义。此外，本申请披露了使用式（Ｉ）的调节剂来治疗和预防炎性疾病诸如哮喘和变应性疾病以及自身免疫性病状诸如类风湿性关节炎和移植排斥的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术大体上涉及趋化因子受体活性的调节剂、含有所述调节剂的药物组合物， 以及使用所述调节剂作为药物来治疗和预防炎性疾病(inflammatorydisease)、变应性疾病(allergic disease)和自身免疫性疾病(autoimmune disease)且特别是类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)与移植(transplant rejection)白勺方^去。
技术介绍
趋化因子是分子量为6_15kDa的趋化性细胞因子，很多种细胞释放所述趋化因子以吸引及活化单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞与B淋巴细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞及嗜中性细胞等(参见 Luster，New Eng. J. Med. 1998，338，436-445 与 Rollins, Blood 1997， 99,909-928) 0有两种主要类别的趋化因子即C)(C与CC，这取决于氨基酸序列中的最初两个半胱氨酸是被单一氨基酸分隔(CXC)还是相邻(CC)。C)(C趋化因子，诸如白细胞介素-8(IL-8)、嗜中性细胞活化蛋白-2(NAP-2)及黑色素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA)，主要对嗜中性细胞与T淋巴细胞具有趋化性，而CC趋化因子，诸如RANTES、MIP-I α、MIP-I β、 单核细胞趋化蛋白(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4及MCP-5)及嗜酸性细胞活化趋化因子 (eotaxin)(嗜酸性细胞活化趋化因子_1与嗜酸性细胞活化趋化因子_2)，对巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜酸性细胞、树突细胞及嗜碱性细胞等具有趋化性。也有一些趋化因子(淋巴细胞趋化因子(lymphotacirO-l、淋巴细胞趋化因子-2(两者均为C趋化因子)及CXX)(C趋化因子(fractalkine) (CX3C趋化因子))，其并未落入任一种主要趋化因子亚家族中。趋化因子与归属于与G蛋白偶联的具有七个跨膜结构域的蛋白质家族的特异性细胞表面受体结合(参见Horuk，Trends Pharm. Sci. 1994，15，159-165)，所述细胞表面受体被称为"趋化因子受体"。当结合它们的相关配体时，趋化因子受体通过所结合的三聚G蛋白来转导胞内信号，这除其它响应外还导致胞内钙浓度快速增加，细胞形状发生变化，增加细胞粘附分子表达，引起脱粒(degranulation)，及促进细胞迁移。有至少十种人趋化因子受体与CC趋化因子结合或者响应于CC趋化因子，其具有下列特征模式(参见 Zlotnik et al.，Immunity 2000，12，121) :CCR_1 (或者 “CKR-1” 或者 “CC-CKR-l”) (Neote et al.，Cell 1993，72，415-425，和 Luster, New Eng. J. Med. 1998，338，436-445) ；CCR-2A 和 CCR-2B (或者 “CKR-2A” /，，CKR-2B” 或者 “CC-CKR-2A”/”CC-CKR-2B”) (Charo et al.，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994，91，2752-2756，和 Luster，New Eng. J. Med. 1998，338，436-445)； CCR-3 (或者“ CKR-3 ”或者“ CC-CKR-3 ”) (Combadiere et al.，J. Biol. Chem. 1995，270，16491-16494，和 Luster，New Eng. J. Med. 1998，338，436-445) ；CCR-4 (或者 “CKR-4” 或者 “CC-CKR-4，，) (Power et al.，J. Biol. Chem. 1995,270,19495-19500，和 Luster, New Eng. J. Med. 1998，338，436-445) ；CCR-5 (或者 “CKR-5” 或者 “CC-CKR-5”) (Samson et al. , Biochemistry 1996，35，3362-3367) ;CCR_6(或者 “CKR-6” 或者 “CC-CKR-6”) (Baba et al.，J. Biol. Chem. 1997，272，14893-14898)； CCR-7 (或者 “CKR-7” 或者 “CC-CKR-7”) (Yoshie et al.，J. Leukoc. Biol. 1997， 62,634-644) ;CCR-8(或者 “CKR-8” 或者 “CC-CKR-8”) (Napolitano et al.， J. Immunol.，1996，157，2759-2763) ；CCR-10 (或者 “CKR-10” 或者 “CC-CKR-10”)(Bonini et al. ,DNA Cell Biol. 1997，16，1249-1256)；和 CCR-Il (Schweickart et al.，J. Biol. Chem. 2000，275，9550)。除哺乳动物趋化因子受体外，已证实哺乳动物巨细胞病毒、疱疹病毒及痘病毒在受感染的细胞中表达蛋白质，其具有趋化因子受体结合性质(参见Wells et al. , Curr. Opin. Biotech. 1997，8，741-748)。人CC趋化因子，诸如RANTES与MCP-3，可导致钙经由病毒所编码的这些受体而发生快速动员。就感染而言，可通过破坏正常免疫系统对感染的监视及响应来允许受体表达。此外，就微生物(例如人类免疫缺陷病毒(HIV))感染哺乳动物细胞而言，人趋化因子受体，诸如CXCR4、CCR2、CCR3、CCR5及CCR8，可作为共受体。已表明趋化因子及它们的同源受体(cognate rec印tor)是炎性、感染性及免疫调节性障碍与疾病的重要介质，这些障碍与疾病包括哮喘与变应性疾病及自身免疫性病状诸如类风湿性关节炎与动脉粥样硬化(参见Carter, P. H.，Curr. Opin. Chem. Biol. 2002，6， 510 ；Trivedi et al. ,Ann. Reports Med. Chem. 2000,35,191 ；Saunders et al. ,Drug Disc. Today, 1999,4,80 ；Premack et al. ,Nature Medicine，1996，2，1174)。例如，趋化因子巨噬细胞炎性蛋白-1 (MIP-1 α)及其受体CC趋化因子受体l(CCR-l)就吸引白细胞至发炎位置及随后活化这些细胞而言发挥重要作用。当趋化因子ΜΙΡ-Ια与CCR-I结合时，其诱导胞内钙浓度快速增加，增加细胞粘附分子表达，引起细胞脱粒，及促进白细胞迁移。此外，已经以实验方式展示了 MIP-I α在人类中的趋化性质。人类受试者，当以皮内方式注射MIP-I α时，出现白细胞向注射位置的快速显著流入(Brummet，Μ.Ε.， J. Immun. 2000，164，3392—3401)。已表明趋化因子和它们的同源受体是炎性、感染性及免疫调节性障碍与疾病的重要介质，这些障碍与疾病包括哮喘与变应性疾病以及自身免疫性病状本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．式（Ｉ）的化合物：或者其立体异构体或者药用盐，其中：Ｒ２为Ｈ或者Ｃ１－４烷基；Ｒ３和Ｒ３’独立为Ｈ、Ｃ１－４烷基、Ｃ１－４烷氧基、卤素或者卤代Ｃ１－４烷基；或者当与邻近的碳连接时，Ｒ３和Ｒ３’一起形成－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－；Ｒ４为Ｈ或者Ｃ１－４烷基；Ｗ１为Ｎ或者Ｃ－Ｚ’；Ｗ２为Ｎ或者Ｃ－Ｙ’；Ｗ３为Ｎ或者Ｃ－Ｘ；Ｘ为Ｈ、Ｃ１－４烷基、Ｃ１－４烷氧基、卤素或者卤代Ｃ１－４烷基；Ｙ和Ｙ’独立为Ｈ、Ｃ１－４烷基、Ｃ１－４烷氧基、卤素、卤代Ｃ１－４烷基或者ＮＯ２；Ｚ和Ｚ’独立为Ｈ或者卤素；或者Ｙ和Ｚ一起、Ｙ’和Ｚ’一起、Ｙ和Ｘ一起或者Ｙ’和Ｘ一起形成－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－；或者Ｙ和Ｘ一起或者Ｙ’和Ｘ一起形成－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－；条件是：（１）Ｗ１、Ｗ２或者Ｗ３中仅一个可为Ｎ；（２）如果Ｗ２为Ｎ，则Ｘ、Ｙ、Ｚ和Ｚ’不全为Ｈ；（３）如果Ｗ３为Ｎ，则Ｗ１和Ｗ２均为ＣＨ且Ｙ和Ｚ为Ｈ；（４）如果Ｗ１、Ｗ２和Ｗ３全为ＣＨ，则Ｙ不能为Ｈ；（５）如果Ｙ为Ｃ１－４烷氧基，则Ｘ不为Ｈ；（６）如果Ｗ１、Ｗ２和Ｗ３全为ＣＨ且Ｚ为Ｃｌ，则Ｙ为Ｃｌ；且（７）如果Ｘ为Ｆ，则Ｙ或者Ｙ’中的一个不为Ｈ。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：道格拉斯G巴特，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：US
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