本申请描述了式(I)的化合物的前药或者其立体异构体或者药用盐。此外，本申请还披露了使用本发明专利技术的前药化合物来治疗和预防炎性疾病诸如哮喘和变应性疾病以及自身免疫性病理诸如类风湿性关节炎的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术大体上涉及趋化因子受体活性的哌啶基调节剂的前药，含有所述前药的药物组合物，及使用所述前药作为药物来治疗与预防炎性疾病(inflammatory disease)、变应性疾病(allergic disease)及自身免疫性疾病(autoimmune disease)且特别是类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)与移植排斥(transplant rejection)的方法。
技术介绍
趋化因子是分子量为6_15kDa的趋化性细胞因子，很多种细胞释放所述趋化因子以在其它细胞类型中吸引及活化单细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞与B淋巴细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞及嗜中性细胞。有两种主要类别的趋化因子即CXC与CC，这取决于氨基酸序列中的最初两个半胱氨酸是被单一氨基酸分隔(CXC)还是相邻(CC) JXC趋化因子，诸如白细胞介素-8(IL-8)、嗜中性细胞活化蛋白-2(NAP-2)及黑色素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA)，主要对嗜中性细胞与T淋巴细胞具有趋化性，而CC趋化因子，诸如RANTES、MIP-1 a、MIP-I ^、单核细胞趋化蛋白(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4及MCP-5)及嗜酸性细胞活化趋化因子(eotaxin)(嗜酸性细胞活化趋化因子_1与嗜酸性细胞活化趋化因子_2)，在其它细胞类型中对巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜酸性细胞、树突细胞及嗜碱性细胞具有趋化性。所述趋化因子与归属于与G蛋白偶联的具有七个跨膜功能域的蛋白质家族的特异性细胞表面受体相结合，其被称为趋化因子受体。当结合其相关配体时，趋化因子受体通过所结合的三聚G蛋白来转导胞内信号，这除其它响应外还导致胞内钙浓度快速增加，细胞形状发生变化，增加细胞粘连分子表达，引起去颗粒(degranulation),及促进细胞迁移。有至少十种人趋化因子受体与CC趋化因子结合或者响应于CC趋化因子，其具有下列特征型式CCR-1 (或者 “CKR-1” 或者 “CC-CKR-1”)[MIP-1 a、MCP-3、MCP-4、RANTES] ； CCR-2A 和 CCR-2B (或者“ CKR-2A ” / ” CKR-2B ” 或者“ CC-CKR-2A ” / ” CC-CKR-2B ”)[MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5] ;CCR_3 (或者 “CKR-3” 或者 “CC-CKR-3”)[嗜酸性细胞活化趋化因子-I、嗜酸性细胞活化趋化因子_2、RANTES, MCP-3、MCP-4] ;CCR_4(或者“CKR-4” 或者“CC-CKR-4”)[TARC、MDC] ;CCR_5 (或者“CKR-5” 或者“CC-CKR-5”)[MIP-1 a、RANTES、MIP-1 ^ ] ;CCR-6(或者 “CKR-6” 或者 “CC-CKR-6”)[LARC] ;CCR_7 (或者 “CKR-7”或者 “CC-CKR-7”)[ELC] ;CCR_8 (或者 “CKR-8” 或者 “CC-CKR-8”)[1-309] ;CCR_10 (或者“CKR-10” 或者 “CC-CKR-10”)[MCP-1、MCP-3];以及 CCR-Il [MCP-1、MCP-2 和 MCP-4]。除哺乳动物趋化因子受体外，已证实哺乳动物巨细胞病毒、疱疹病毒及痘病毒在受感染的细胞中表达蛋白质，其具有趋化因子受体的结合性质。人CC趋化因子，诸如RANTES与MCP-3，可导致钙经由病毒所编码的这些受体而发生快速移动。就感染而言，可通过破坏正常免疫系统对感染的监督及响应来允许受体表达。此外，就微生物(例如人类免疫缺陷病毒(HIV))感染哺乳动物细胞而言，人趋化因子受体，诸如CXCR4、CCR2、CCR3、CCR5及CCR8，可作为共受体。趋化因子及其相关受体是炎性、感染性及免疫调节性病症与疾病的重要介质，这、些病症与疾病包括哮喘与变应性疾病以及自身免疫性病理诸如类风湿性关节炎与动脉粥样硬化(请参见 Carter, P. H.，Current Opinion in Chemical Bioogy 2002, 6, 510 ；Trivedi 等人,Ann. Reports Med. Chem. 2000, 35, 191 ；Saunders et al, Drug Disc. Today1999, 4, 80 ；Premack et al, Nature Medicinel996, 2，1174)。例如，趋化因子巨噬细胞炎性蛋白-I (MIP-Ia)及其受体CC趋化因子受体I (CCR-I)就吸引淋巴细胞至发炎位置及随后活化这些细胞而言发挥重要作用。当趋化因子MIP-1 a与CCR-I结合时，其诱导胞内钙浓度快速增加，增加细胞粘连分子表达，引起细胞去颗粒，及促进淋巴细胞迁移。此外，已经以实验方式展示了 MIP-1 a在人类中的趋化性质。人类受试对象，当以皮内方式注射MIP-1 a时，出现淋巴细胞向注射位置快速且显著地流入(Brummet，M. E.，J.Immun. 2000, 164, 3392-3401)。已通过用基因修饰小鼠进行的实验展示了 MIP-1 a/CCR-I相互作用的重要性。MIP-1 a -/-小鼠具有正常数目的淋巴细胞，但在免疫激发后不能够动员单核细胞至病毒发炎位置。最近，已证实MIP-1 a-/-小鼠对胶原抗体诱发的关节炎具有抵抗性。类似地，当 在体内用MIP-1 a进行激发时，CCR-I-/-小鼠不能够动员嗜中性细胞；此外，无CCR-I的小鼠的外周血液嗜中性细胞不会响应于MIP-1 a而发生迁移，由此证实了 MIP-1 a /CCR-I相互作用的特异性。MIP-1 a -/_与CCR-I-/-动物的存活力与一般正常健康是值得注意的，即MIP-1 a /CCR-I相互作用的瓦解不会诱发生理骤变。总而言之，这些数据所得出的结论是，阻断MIP-Ia作用的分子可用于治疗多种炎性与自身免疫性病症。如下文所述，目前已在多种不同的动物疾病模型中确认了此项假说。已知MIP-1 a在类风湿性关节炎患者的滑液与血液中是提高的。此外，数项研究已证实对MIP-1 a /CCRl相互作用的拮抗在治疗类风湿性关节炎中具有潜在的治疗价值。还应该注意的是，CCR-I也是趋化因子 RANTES、MCP-3、HCC-1、Lkn-1/HCC-2、HCC-4及MPIF-I 的受体(Carter, P. H.，Curr. Opin Chem. Bio. 2002，6，510-525)。由于假设本申请所描述的具有式(I)的新化合物通过与CCR-I受体结合来拮抗MIP-1 a，故这些化合物也可有效地拮抗CCR-I所介导的上述配体的作用。因此，当本申请称〃拮抗MIP-1 a 〃时，假定其等价于〃拮抗趋化因子对CCR-I的刺激作用。最近,多个研究小组已描述MIP-1 a的小分子拮抗剂的开发(请参见Carson, K.G. et al. , Ann. Reports Med. Chem. 2004, 39, 149-158)。
技术实现思路
因此，本专利技术提供了 MIP-1 a或者CCR-I受体活性的拮抗剂或者部分激动剂/拮抗剂的前药或者其药用盐。本专利技术提供本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.10.07 US 61/249,2701.下式的化合物或者其药用盐形式2.下式的化合物或者其药用盐形式3.药物组合物，其包含药用载体和治疗有效量的一种或者多种权利要求I的化合物。4.药物组合物，其包含药用载体和治疗有效量的一种或者多种权利要求2的化合物。5.用于调节趋化因子或者趋化因子受体活性的方法，所述方法包括向需要所述调节的患者给药治疗有效量的一种或者多种权利要求I的化合物。6.权利要求5的方法，其中所述趋化因子或者趋化因子受体活性为CCR-I或者CCR-I受体活性。7.用于治疗病症的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的一种或者多种权利要求I的化合物，其中所述病症选自骨关节炎、动脉瘤、热病、心血管作用、克罗恩病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相关痴呆、牛皮癣、特发性肺纤维化、移植物动脉硬化、物理或者化学诱发的脑损伤、神经性疼痛、炎性肠病、齿槽炎、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、肾毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、再狭窄、器官移植、多发性骨髓瘤、结肠直肠癌、肝细胞癌和其它癌症。8.用于治疗炎性疾病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的一种或者多种权利要求I的化合物。9.制备用于治疗病症的药物的方法，所述方法包括配制一种或者多种权利要求I的化合物，其中所述病症选自骨关节炎、动脉瘤、热病、心血管作用、克罗恩病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相关痴呆、牛皮癣、特发性肺纤维化、移植物动脉硬...
【专利技术属性】
技术研发人员：J海因斯，PH卡特，LAM科内利厄斯，TGM达尔，JV邓西亚，S奈尔，JB桑特拉，JS瓦里尔，吴红，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：
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