趋化因子受体拮抗剂制造技术

本发明专利技术提供化合物作为CCR1的有效拮抗剂，具有体内抗炎活性。化合物通常为芳基哌嗪衍生物，可用于治疗CCR1介导疾病的药物组合物和方法中，且在识别竞争性CCR1拮抗剂的试验中用作对照。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】趋化因子受体拮抗剂相关申请的交叉引用本申请要求2012年08月27日提交的美国申请序列号为61/693,758和2013年06月06日提交的序列号为61/831,694的优先权，其公开的内容通过引用全部并入本文。联邦政府资助研发作出的专利技术的权利声明不适用关于光盘递交的“序列表”、表格或计算机程序清单附件不适用专利技术背景本专利技术提供化合物，包含一种或多种这些化合物或它们的药学上可接受的盐的药物组合物，它们有效抑制各种不同的趋化因子如MIP-1α、白细胞诱素(leukotactin)、MPIF-1和RANTES与CCR1受体的结合。作为CCR1受体的拮抗剂或调节剂，化合物或组合物在治疗炎性和免疫性紊乱、症状和疾病中具有效用。人类健康取决于人体检测和破坏外来病原体的能力，否则可能从个体消耗宝贵资源和/或诱发疾病。免疫系统是人体的防御系统，其包括白细胞(白血细胞(WBC)：T和B淋巴细胞，单核细胞，巨噬细胞粒细胞，NK细胞，肥大细胞，树突状细胞，以及衍生免疫细胞(例如，破骨细胞))，淋巴组织和淋巴血管。为抵抗感染，白血细胞在身体各部分循环以检测病原体。一旦检测到病原体，天生免疫细胞和细胞毒素T细胞特别聚集到感染部位从而消灭病原体。趋化因子作为分子信标用于募集和活化免疫细胞，如淋巴细胞，单核细胞和粒细胞，确定病原体存在位置。尽管免疫系统有病原体调节作用，但某种不合适的趋化因子信号传导仍可以发生且认为会触发或维持炎性疾病，如类风湿关节炎，多发性硬化症等。例如，在类风湿关节炎中，骨关节内不受调控的趋化因子积累引起和激活浸润的巨噬细胞和T细胞。这些细胞的活化导致滑膜细胞增殖，至少部分导致炎症和最终的骨和软骨损失(参见DeVries、M.E.等,SeminImmunol11(2):95-104(1999))。某些脱髓鞘疾病，如多发性硬化症的特点是趋化因子介导的单核细胞/巨噬细胞和T细胞募集至中枢神经系统(参见Kennedy等,J.Clin.Immunol.19(5):273-279(1999))。破坏性WBC的趋化因子募集到移植物参与它们的后续排异反应。参见DeVries、M.E.等,同上。因为趋化因子在炎症和淋巴细胞发育中发挥关键作用，特异操控它们活性的能力对目前没有满意治疗方法的疾病的改善和终止有很大影响。此外，可以尽可能降低移植物排异反应，而无需昂贵的免疫抑制药物的全身和复杂影响。趋化因子是一组多于40种的小肽(7-10kD)，其结合主要在WBC或免疫来源细胞上表达的受体，并经G-蛋白偶联信号传导级联反应进行信号传导从而介导它们的化学引诱和化学刺激功能。受体可能结合不止一种配体，例如，受体CCR1结合RANTES(正常T细胞表达的活化调节)、MIP-1α(巨噬细胞炎性蛋白)、MPIF-1/CKβ8和白细胞诱素趋化因子(及较低亲合力的其它)。至今已知24种趋化因子。趋化因子的绝对数量，多种配体结合受体，以及免疫细胞上不同的受体分布能够进行严格受控的和特异性的免疫反应。参见Rossi等,Ann.Rev.Immunol.18(1):217-242(2000)。趋化因子活性可以通过调节它们相应的受体进行得到控制，治疗相关炎症和免疫疾病并能进行组织和器官移植。受体CCR1和它的趋化因子配体，包括，例如MIP-1α、MPIF-1/CKβ8、白细胞诱素和RANTES代表有效的治疗靶点(参见Saeki等,CurrentPharmaceuticalDesign9:1201-1208(2003))，因为它们参与类风湿性关节炎、移植物排异反应(参见DeVries、M.E.等,ibid.)以及多发性硬化症(参见Fischer等,JNeuroimmunol.110(1-2):195-208(2000)；Izikson等,J.Exp.Med.192(7):1075-1080(2000)；和Rottman等,Eur.J.Immunol.30(8):2372-2377(2000))。事实上，已经发现了功能阻断抗体，改性趋化因子受体配体和小的有机化合物，其中一些已成功证明能预防或治疗某些趋化因子介导的疾病(在Rossi等,同上中综述)。值得注意的是，在类风湿性关节炎的实验模型中，当施用信号传导阻断、改性RANTES配体时，疾病发展减弱(参见Plater-Zyberk等,ImmunolLett.57(1-3):117-120(1997))。虽然功能阻断抗体和小肽治疗是有希望的，但它们有降解的风险，一旦施用半衰期极短，高昂的费用阻碍了开发和制造，这些是大多数蛋白的特征。小的有机化合物是优选的，因为它们常常在体内具有较长的寿命，需要较小的剂量获得效果，通常可以口服，且因此比较便宜。先前已描述CCR1的某些有机拮抗剂(参见Hesselgesser等,J.Biol.Chem.273(25):15687-15692(1998)；Ng等,J.Med.Chem.42(22):4680-4694(1999)；Liang等,J.Biol.Chem.275(25):19000-19008(2000)和Liang等,Eur.J.Pharmacol.389(1):41-49(2000))。鉴于在动物模型中证明的治疗疾病的有效性(参见Liang等,J.Biol.Chem.275(25):19000-19008(2000))，已经继续研究从而识别可以用于治疗CCR1信号传导介导的疾病的其他化合物。专利技术概要本文描述具有下式的化合物：和其盐、旋转异构体以及光学异构体，其中，下标n和取代基R1a、R1b、R2a、R2b、Ar1和Ar2具有说明书和权利要求书中提供的含义。选择的多组化合物是式Ia、Ia1、Ia2、II、III和IV所示那些：除了本文提供的化合物，本专利技术还提供包含一种或多种这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在治疗方法中的使用方法，主要治疗与CCR1信号传导活性相关的疾病。附图简述无专利技术详述I.缩写和定义除非另作说明，术语"烷基"本身或作为另一取代基的部分是指具有指定碳原子数(即C1-8指1-8个碳)的直链或支链烃基。烷基的实例包括甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、t-丁基、异丁基、仲丁基、n-戊基、n-己基、n-庚基、n-辛基等。术语"烯基"指具有一个或多个双键的不饱和烷基。同样，术语"炔基"指具有一个或多个三键的不饱和烷基。该不饱和烷基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基和更高级同系物和同分异构体。术语"环烷基"指具有指定环原子数的烃环(例如C3-6环烷基)，是完全饱和或在环顶点之间具有不多于一个双键。"环烷基"也指双环和多环烃环，例如，二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷等。术语"杂环烷基"指包含选自N、O或S的一至五个杂原子的环烷基，其中，氮和硫原子任选被氧化，并且氮原子任选地被季铵化。杂环烷基可以是单环、双环或多环环系统。杂环烷基非限制实例包括吡咯烷、哌啶基、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、二氧戊环、苯邻二甲酰亚胺、哌啶、1,4-二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S,S-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有下式的化合物，或其盐、旋转异构体或光学异构体：其中，下标n是0‑3的整数；各R1a和R1b独立选自下组：H、C1‑8烷基、C1‑8卤代烷基、C3‑6环烷基、‑CORa、‑CO2Ra、‑CONRaRb、‑NRaRb、‑NRaCORb、‑ORa、‑X1CORa、‑X1CO2Ra、‑X1CONRaRb、‑X1NRaCORb、‑X1NRaRb和‑X1ORa，其中，X1为C1‑4亚烷基，且各Ra和Rb独立选自下组：氢、C1‑8烷基、C1‑8卤代烷基和C3‑6环烷基；任选地，相邻碳原子上两R1a连接形成5‑、6‑或7‑元碳环或杂环；各R2a和R2b独立选自下组：H、羟基、C1‑8烷基、C1‑8卤代烷基、C1‑8烷氧基、C1‑4烷氧基‑C1‑4烷基、C1‑8羟基烷基、C1‑4烷氧基‑C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基、C3‑6环烷基‑C1‑4烷基、3‑到7‑元杂环烷基、3‑到7‑元杂环烷基‑C1‑4烷基、‑X1CO2Ra、‑X1CONRaRb、‑X1NRaCORb、‑X1NRaRb，其中，X1、Ra和Rb如上定义；Ar1选自下组：6‑或10‑元单环或稠合的双环芳环，和5‑到10‑元单环或稠合的双环杂芳环，各个被独立选自下组的R3、R3a、R3b、R4和R4a中1‑5个取代基取代：H、卤素、‑ORc、‑OC(O)Rc、‑NRcRd、‑SRc、‑Re、‑CN、‑NO2、‑CO2Rc、‑CONRcRd、‑C(O)Rc、‑OC(O)NRcRd、‑NRdC(O)Rc、‑NRdC(O)2Re、‑NRc‑C(O)NRcRd、‑NH‑C(NH2)＝NH、‑NReC(NH2)＝NH、‑NH‑C(NH2)＝NRe、‑NH‑C(NHRe)＝NH、‑S(O)Re、‑S(O)2Re、‑NRcS(O)2Re、‑S(O)2NRcRd、‑N3、‑X2ORc、‑O‑X2ORc、‑X2OC(O)Rc、‑X2NRcRd、‑O‑X2NRcRd、‑X2SRc、‑X2CN、‑X2NO2、‑X2CO2Rc、‑O‑X2CO2Rc、‑X2CONRcRd、‑O‑X2CONRcRd、‑X2C(O)Rc、‑X2OC(O)NRcRd、‑X2NRdC(O)Rc、‑X2NRdC(O)2Re、‑X2NRcC(O)NRcRd、‑X2NH‑C(NH2)＝NH、‑X2NReC(NH2)＝NH、‑X2NH‑C(NH2)＝NRe、‑X2NH‑C(NHRe)＝NH、‑X2S(O)Re、‑X2S(O)2Re、‑X2NRcS(O)2Re、‑X2S(O)2NRcRd、‑X2N3、‑NRd‑X2ORc、‑NRd‑X2NRcRd、‑NRd‑X2CO2Rc和‑NRd‑X2CONRcRd，其中，各X2独立选自下组：C1‑4亚烷基；且各Rc和Rd独立选自氢、C1‑8烷基、C1‑8羟基烷基、C1‑8卤代烷基和C3‑6环烷基；或任选地，当连接到同一氮原子时，Rc和Rd可以与该氮原子结合从而形成具有0‑2个其他杂原子作为环成员的5或6‑元环；各Re独立选自下组：C1‑8烷基、C1‑8羟基烷基、C1‑8卤代烷基和C3‑6环烷基；Ar2选自下组：6‑或10‑元单环或稠合的双环芳环，和5‑到10‑元单环或稠合的双环杂芳环，各个被独立选自下组的R5、R6、R7、R8和R9中1‑5个取代基取代：H、卤素、‑ORf、‑OC(O)Rf、‑NRfRg、‑SRf、‑Rh、‑CN、‑NO2、‑CO2Rf、‑CONRfRg、‑C(O)Rf、‑OC(O)NRfRg、‑NRgC(O)Rf、‑NRgC(O)2Rh、‑NRf‑C(O)NRfRg、‑NH‑C(NH2)＝NH、‑NRhC(NH2)＝NH、‑NH‑C(NH2)＝NRh、‑NH‑C(NHRh)＝NH、‑S(O)Rh、‑S(O)2Rh、‑NRfS(O)2Rh、‑S(O)2NRfRg、‑NRfS(O)2NRfRg、‑N3、‑X3ORf、‑X3OC(O)Rf、‑X3NRfRg、‑X3SRf、‑X3CN、‑X3NO2、‑X3CO2Rf、‑X3CONRfRg、‑X3C(O)Rf、‑X3OC(O)NRfRg、‑X3NRgC(O)Rf、‑X3NRgC(O)2Rh、‑X3NRf‑C(O)NRfRg、‑X3NH‑C(NH2)＝NH、‑X3NRhC(NH2)＝NH、‑X3NH‑C(NH2)＝NRh、‑X3NH‑C(NHRh)＝NH、‑X3S(O)Rh、‑X3S(O)2Rh、‑X3NRfS(O)2Rh、‑X3S(O)2NRfRg、‑Y、‑X3Y、‑S(O)2Y、‑C(O)Y、‑X3N3、‑O‑X3ORf、‑O‑X3NRfRg、‑O‑X3CO2Rf、‑O‑X3CONRfRg、‑NRg‑X3ORf、‑NRg‑X3NRfRg、‑NRg‑X3CO2Rf和‑NRg‑X3CONRfRg，其中，Y是5或6‑元芳环、杂芳环或杂环，任选地被选...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.08.27 US 61/693,758;2013.06.06 US 61/831,6941.一种具有下式的化合物，或其盐、旋转异构体或光学异构体：其中，下标n是0-3的整数；各R1a和R1b独立选自下组：H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaRb、-NRaCORb、-ORa、-X1CORa、-X1CO2Ra、-X1CONRaRb、-X1NRaCORb、-X1NRaRb和-X1ORa，其中，X1为C1-4亚烷基，且各Ra和Rb独立选自下组：氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C3-6环烷基；任选地，相邻碳原子上两R1a连接形成5-、6-或7-元碳环或杂环；各R2a和R2b独立选自下组：H、羟基、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-8羟基烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、3-到7-元杂环烷基、3-到7-元杂环烷基-C1-4烷基、-X1CO2Ra、-X1CONRaRb、-X1NRaCORb、-X1NRaRb，其中，X1、Ra和Rb如上定义；Ar1选自下组：6-或10-元单环或稠合的双环芳环，和5-到10-元单环或稠合的双环杂芳环，各个被独立选自下组的R3、R3a、R3b、R4和R4a中1-5个取代基取代：H、卤素、-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-SRc、-Re、-CN、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、-NRc-C(O)NRcRd、-NH-C(NH2)＝NH、-NReC(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NRe、-NH-C(NHRe)＝NH、-S(O)Re、-S(O)2Re、-NRcS(O)2Re、-S(O)2NRcRd、-N3、-X2ORc、-O-X2ORc、-X2OC(O)Rc、-X2NRcRd、-O-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-O-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-O-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)＝NH、-X2NReC(NH2)＝NH、-X2NH-C(NH2)＝NRe、-X2NH-C(NHRe)＝NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd、-X2N3、-NRd-X2ORc、-NRd-X2NRcRd、-NRd-X2CO2Rc和-NRd-X2CONRcRd，其中，各X2独立选自下组：C1-4亚烷基；且各Rc和Rd独立选自氢、C1-8烷基、C1-8羟基烷基、C1-8卤代烷基和C3-6环烷基；或任选地，当连接到同一氮原子时，Rc和Rd可以与该氮原子结合从而形成具有0-2个其他杂原子作为环成员的5或6-元环；各Re独立选自下组：C1-8烷基、C1-8羟基烷基、C1-8卤代烷基和C3-6环烷基；Ar2选自下组：吡唑基、咪唑基和三唑基，各个被独立选自下组的R5、R6和R7中1-3个取代基取代：H、卤素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、-NH-C(NH2)＝NH、-NRhC(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NRh、-NH-C(NHRh)＝NH、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-N3、-X3ORf、-X3OC(O)Rf、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)＝NH、-X3NRhC(NH2)＝NH、-X3NH-C(NH2)＝NRh、-X3NH-C(NHRh)＝NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-Y、-X3Y、-S(O)2Y、-C(O)Y、-X3N3、-O-X3ORf、-O-X3NRfRg、-O-X3CO2Rf、-O-X3CONRfRg、-NRg-X3ORf、-NRg-X3NRfRg、-NRg-X3CO2Rf和-NRg-X3CONRfRg，其中，Y是5或6-元芳环、杂芳环或杂环，任选地被选自下组的1-3个取代基取代：卤素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3OC(O)Rf、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-O-X3ORf、-O-X3NRfRg、-O-X3CO2Rf、-O-X3CONRfRg、-NRg-X3ORf、-NRg-X3NRfRg、-NRg-X3CO2Rf和-...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈曦，D·R·德拉戈利，樊平臣，李延东，J·P·鲍尔斯，S·普纳，田中裕子，张朋烈，
申请(专利权)人：凯莫森特里克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US