作为趋化因子受体调节剂的3-氨基环戊烷甲酰胺类制造技术

本发明专利技术涉及作为趋化因子受体调节剂的3-氨基环戊烷甲酰胺类，具体涉及通式I的化合物，它们为趋化因子受体的调节剂。本发明专利技术的化合物及其组合物用于治疗与趋化因子受体表达和/或活性相关的疾病。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及调节趋化因子受体，诸如CCR2和CCR5的活性的化合物。在明显实施方案中，这些化合物调节CCR2和CCR5。例如，这些化合物用于治疗与趋化因子受体表达或活性相关的疾病。
技术介绍
白细胞从血管迁移和转运入患病组织涉及启动正常抗病炎性反应。该过程也称作白细胞募集反应，它还涉及威胁生命的炎症的发作和发展以及虚弱性自身免疫性疾病。这些疾病产生的病理情况来源于身体免疫系统对正常组织的攻击。因此，防止和阻断白细胞募集至炎症、自身免疫性疾病和癌症中的靶组织可成为治疗介入的高度有效的手段。涉及细胞免疫反应的不同类型的白细胞包括单核细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、 嗜酸性细胞和嗜碱粒细胞。在大部分情况中，单核细胞和淋巴细胞为启动、协调和维持慢性炎症反应的白细胞类型，并且阻断这些细胞进入炎症部位是理想的。淋巴细胞吸引单核细胞达到组织部位，它们与淋巴细胞共同导致发生在炎性疾病中的大部分实际组织损害。已知淋巴细胞和/或单核细胞浸润可以导致广泛的慢性自身免疫性疾病且还可以导致器官移植排斥。这些疾病包括但不限于类风湿性关节炎、慢性接触性皮炎、炎性肠病、 狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化、动脉粥样硬化、牛皮癣、结节病、特发性肺纤维化、皮肌炎、皮肤类天疱疮和相关疾病(例如寻常天疱疮(Pemphigus vulgaris)、落叶性天疱疮 (P. foliacious)、红斑性天疱疮(P. erythematosis))、肾小球肾炎、血管炎、肝炎、糖尿病、 同种异体移植物排斥和移植物抗宿主病。认为白细胞离开血流、蓄积在炎症部位并且启动疾病的过程具有至少三步，将它们描述为⑴滚动；⑵活化/牢固粘着；和(3)跨内皮迁移 0第二个步骤在分子水平上由化学引诱物受体介导。白细胞表面上的化学引诱物受体随后结合由损害或感染部位上的细胞分泌的趋化细胞因子。受体结合的活化白细胞，增加介导跨内皮迁移的粘着分子的粘着性，并且促进细胞定向迁移至趋化细胞因子源。趋化细胞因子(白细胞化学引诱物/活化因子)也称作趋化因子，也称作互泌素 (intercrine)和SIS细胞因子，它们为一组分子量为6_15kDa的炎症/免疫调节多肽因子，由炎症部位上的各种细胞释放，诸如巨噬细胞、单核细胞、嗜酸性细胞、中性粒细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、上皮细胞、平滑肌细胞和肥大细胞(综述在Luster，New Eng. J Med.，338，436-445 (1998)和 Rollins，Blood，90，909-928 (1997)中)。此外，趋化因子描述在下列文献中Oppenheim, J. J.等，Annu. Rev. Immunol.，9 :617-648(1991) ；Schall 和Bacon, Curr.Opin. Immunol. ,6 :865-873(1994) ；Baggiolini, Μ.等，禾口 Adv. Immunol. ,55 97-179 (1994)。趋化因子具有刺激定向细胞迁移，也称作趋化性的过程的能力。每种细胞因子含有4个半胱氨酸残基(C)和2个内部二硫键。可以基于两个氨基末端半胱氨酸残基是否紧密相邻(CC族)或被一个氨基酸分隔开(C)CC族)将趋化因子分成两组主要的亚族。这些差异与两个亚族构成单独的基因簇相关。在每个基因簇内，趋化因子一般表现出25-60% 的序列相似性。C)(C趋化因子，诸如白细胞介素-8(IL-8)、中性白细胞-活化蛋白-2(NAP-2) 和黑素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA)主要对中性白细胞和T淋巴细胞具有趋化性，而CC趋化因子,诸如 RANTES、MIP-1 α ,MIP-I β、单核细胞趋化蛋白(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4， 和MCP-5)和嗜酸细胞活化趋化因子(-1和-2)对巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜酸性细胞、树突细胞和嗜碱粒细胞等细胞类型具有趋化性。还存在不属于主要趋化因子亚族的趋化因子 淋巴细胞趋化因子-1、淋巴细胞趋化因子-2 (均为C趋化因子)；和fractalkine趋化分子 (CXXXC趋化因子)。 MCP-I (也称作MCAF (巨噬细胞趋化和活化因子的缩写)或JE)为单核细胞/巨噬细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞产生的CC趋化因子并且导致单核细胞 (例如，参见 Valente，A. J.等，Biochemistry, 1988, 27,4162 ；Matsushima, K.等，J. Exp. Med.，1989，169，1485 ；Yoshimura, Τ.等，J. Immunol.，1989，142，1956 ；Rollins, B. J.等， Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988，85，3738 ；Rollins, B. J.等，Blood, 1991，78，1112 Jiang, Y.等，J. Immunol.，1992，148，2423 ；Vaddi, K.等，J. Immunol.，1994，153，4721)、记忆 T 淋巴细胞(例如，参见 Carr，Μ. W.等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994,91, 3652), T 淋巴细胞(例如，参见Loetscher，P.等，FASEB J.，1994，8，1055)和天然杀伤细胞(例如，参见 Loetscher, P.等，J. Immunol. , 1996,156, 322 ；Allavena, P.等，Eur. J. Immunol. , 1994, 24,3233)细胞迁移和细胞粘附，并且介导嗜碱粒细胞的组胺释放(例如，参见Alam，R.等， J. Clin. Invest.，1992,89,723 ；Bischoff, S. C.等，J. Exp. Med.，1992，175，1271 ；Kuna, P.等，J.Exp. Med.，1992，175，489)。此外，在疾病中报导了 MCP-I的高度表达，其中认为单核细胞/巨噬细胞和/或T细胞蓄积在疾病发生或发展中是重要的，诸如动脉粥样硬化 (例如，参见 Hayes, I. Μ.等，Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. ，1998，18，397 ；Takeya, Μ..等，Hum. Pathol.，1993，24，534 ；Yla-Herttuala，S.等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991,88,5252 ；Nelken, N. Α.，J. Clin. Invest.，1991，88，1121)、类风湿性关节炎(例如， 0M Koch, Α. Ε.等，J. Clin. Invest. , 1992,90,772 ；Akahoshi, Τ.等，Arthritis Rheum.， 1993，36，762 ；Robinson, Ε.等，Clin. Exp. Immunol.，101,398)、肾炎(例如，参见 Noris, Μ.等，Lab. Invest.，1995，73，804 ；ffada, Τ.等，KidneyInt.，1996，49，761 ；Gesualdo, L.等，Kidney Int.，1997，51本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：薛楚标，郑长胜，冯皓，M·夏，J·戈兰恩，曹敢峰，B·W·迈特卡夫，
申请(专利权)人：因赛特公司，
类型：发明
国别省市：