本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的通过酰胺部分连接苯并噁嗪基并且被杂环基团取代的环戊基化合物，所述酰胺部分利用苯并噁嗪的环氮原子，这样的化合物可用于调节ＣＣＲ－２趋化因子受体以预防或治疗炎性免疫调节性病症和疾病；过敏性疾病；特应性病症，包括变应性鼻炎、皮炎、结膜炎和哮喘；以及自身免疫性病变（例如类风湿性关节炎）和动脉粥样硬化；还涉及包含这些化合物的药用组合物以及这些化合物和组合物的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及通过酰胺部分连接苯并噁嗪基的环戊基化合物，所述酰胺部分利用苯并噁嗪的环氮原子。具体地讲，本专利技术涉及通过酰胺部分连接苯并噁嗪基并且被杂环基团取代的环戊基化合物，所述酰胺部分利用苯并噁嗪的环氮原子，它们可用作趋化因子受体的调节剂。趋化因子属于一个家族的小分子量的(70-120个氨基酸)促炎性细胞因子，具有有效的趋化活性。趋化因子是许多不同细胞释放的趋化性细胞因子，以吸引各种细胞(例如单核细胞、巨噬细胞、T细胞、嗜曙红细胞、嗜碱细胞和嗜中性白细胞)至炎症位置(综述参见Schall，Cytokine，3，165-183(1991)和Murphy，Rev.Immun，12，593-633(1994))。这些分子最初通过四个保守的半胱氨酸定义，根据第一对的两个半胱氨酸的排列分为两个亚家族。在CXC趋化因子家族(包括IL-8、GROα、NAP-2和IP-10)中，这两个半胱氨酸被一个氨基酸隔开，而在CC-趋化因子家族(包括RANTES、MCP-1、MCP-2、MCP-3、MIP-1α、MIP-1β和嗜伊红粒细胞趋化蛋白)中，这两个残基是相邻的。α-趋化因子(例如白介素-8(IL-8)、嗜中性白细胞激活蛋白-2(NAP-2)和黑素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA))主要趋化嗜中性白细胞的，而β-趋化因子(例如RANTES、MIP-1α、MIP-1β、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、MCP-2、MCP-3和嗜伊红粒细胞趋化蛋白)趋化巨噬细胞、单核细胞、T细胞、嗜曙红细胞和嗜碱细胞(Deng等，Nature，381，661-666(1996))。趋化因子由许多不同类型的细胞分泌，结合白细胞和其它细胞的特异性G蛋白偶联受体(GPCR)(综述参见Horuk，Trends Pharm.Sci.，15，159-165(1994))。这些趋化因子受体构成GPCR的亚家族，目前，该亚家族包括15个表征的成员和许多孤儿。与混杂趋化剂(例如C5a、fMLP、PAF和LTB4)的受体不同，趋化因子受体在白细胞子集上表达有更高的选择性。因此，特异性趋化因子的产生提供了募集特定白细胞子集的的机制。在结合它们的同源配体时，趋化因子受体将细胞内信号通过相关三聚G蛋白转导，导致细胞内钙浓度快速提高。至少有7种结合β-趋化因子或者对其敏感的人受体，具体特征形式如下CCR-1(或“CKR-1”或“CC-CKR-1”)(Ben-Barruch等，J.Biol.Chem.，270，22123-22128(1995)；Beote等，Cell，72，415-425(1993))；CCR-2A和CCR-2B(或“CKR-2A”/“CKR-2A”或“CC-CKR-2A”或“CC-CKR-2A”)；CCR-3(或“CKR-3”或“CC-CKR-3”)(Rollins等，Blood，90，908-928(1997))；CCR-4(或“CKR-4”或“CC-CKR-4”)(Rollins等，Blood，90，908-928(1997))；CCR-5(或“CKR-5”或“CC-CKR-5”)(Sanson等，Biochemistry，35，3362-3367(1996))；Duffy血型抗原(Chaudhun等，J.Biol.Chem.，269，7835-7838(1994))。还包括嗜伊红粒细胞趋化蛋白、MIP(“巨噬细胞炎性蛋白”)、MCP(“单核细胞趋化蛋白”)和RANTES(“调节激活正常T细胞表达和分泌的因子”)。趋化因子受体(例如CCR-1、CCR-2、CCR-2A、CCR-2B、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CXCR-3、CXCR-4)涉及作为炎性免疫调节性病症和疾病(包括哮喘、鼻炎和过敏性疾病)以及自身免疫性病变(例如类风湿性关节炎)和动脉粥样硬化的重要介质。在CCR-5基因中32个碱基对纯合性缺失的人似乎对类风湿性关节炎的易感性较小(Gomez等，Arthritis & Rheumatism，42，989-992(1999))。有关嗜曙红细胞在变应性炎症的作用的综述参见Kita，H.等，J.Exp.Med.183，2421-2426(1996)。有关趋化因子在变应性炎症的作用的综述参见Lustger，A.D.，New England J.Med.，338(7)，426-445(1998)。一个趋化因子子集是单核细胞和巨噬细胞的有效趋化剂。表征最充分的是MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)，它的主要受体是CCR2。MCP-1是各种物种(包括啮齿动物和人)的不同细胞类型响应炎症刺激物而产生的，刺激单核细胞、淋巴细胞子集的趋化性。具体地讲，MCP-1的产生与单核细胞和巨噬细胞在炎症位置浸润有关。在小鼠进行同源重组使MCP-1或CCR2缺失，导致响应巯基醋酸酯注射和单核细胞增多性李氏菌(Listeria monocytogenes)注射的单核细胞募集显著减少(Lu等，J.Exp.Med.，187，601-608(1998)；Kurihara等，J.Exp.Med.，186，1757-1762(1997)；Boring等，J.Clin.Invest.，100，2552-2561(1997)；Kuziel等，Proc.Natl.Acad.Sci.，94，12053-12058(1997))。此外，这些小鼠中单核细胞浸润到肉芽肿性病变位置的数量减少，所述病变通过注射血吸虫(schistosomal)或分枝杆菌抗原诱发(Boring等，J.Clin.Invest.，100，2552-2561(1997)；Warmington等，Am J.Path.，154，1407-1416(1999))。这些情况表明MCP-1诱导性CCR2激活在使单核细胞募集到炎症位置中起主要作用，对这种活性的拮抗作用将对免疫反应产生足够的抑制作用，从而对免疫性炎性疾病和自身免疫性疾病提供有益的治疗。所以，调节趋化因子受体(例如CCR-2受体)的药物可用于这样的病症和疾病。另外，募集单核细胞至血管壁的炎性病变位置是致动脉粥样化斑形成的主要原因。在高胆固醇血症的血管壁损伤后，MCP-1由内皮细胞和内膜平滑肌细胞产生、分泌。募集到损伤位置的单核细胞响应释放的MCP-1，浸润血管壁后分化为泡沫细胞。几个研究小组已经证实在回交APO-E-/-、LDL-R-/-或Apo B转基因小鼠的MCP-1-/-或CCR2-/-小鼠(供给高脂肪食物)中主动脉病变大小、巨噬细胞含量和坏死减少(Boring等，Nature，394，894-897(1998)；Gosling等，J.Clin.Invest.，103，773-778(1999))。因此，CCR2拮抗剂可以通过减少单核细胞在动脉壁募集和分化，从而抑制动脉粥样硬化病变形成以及病理进展。专利技术概述本专利技术涉及通过酰胺部分连接苯并噁嗪基并且被杂环基团取代的环戊基化合物，所述酰胺部分利用苯并噁嗪的环氮原子，这样的化合物为下式I的化合物 这些化合物可用作CCR-2趋化因子受体调节剂。本专利技术进一步涉及这样的化合物它们是趋化因子受体活性调节剂，可用于预防或治疗某些炎性免疫调节性病症和疾病、过敏性疾病、特应性病症(包括变应性鼻炎、本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种下式Ⅰ的化合物或者其药学上可接受的盐或单独的非对映异构体： ＊＊＊ Ⅰ 其中： Ｘ为Ｃ、Ｎ、Ｏ或Ｓ； Ｙ为Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］或ＮＲ↑［９］； Ｚ为Ｃ或Ｎ； Ｒ↑［１］为氢、－Ｃ↓［０－６］烷基－Ｗ－（Ｃ↓［１－６］烷基）－、－（Ｃ↓［０－６］烷基）－Ｗ－（Ｃ↓［０－６］烷基）－（Ｃ↓［３－７］环烷基）－（Ｃ↓［０－６］烷基）、－（Ｃ↓［０－６］烷基）－Ｗ－苯基或－（Ｃ↓［０－６］烷基）－Ｗ－杂环，其中所述烷基、苯基、杂环和环烷基任选被１－７个独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、－Ｏ－Ｃ↓［１－３］烷基、三氟甲基、Ｃ↓［１－３］烷基、－Ｏ－Ｃ↓［１－３］烷基、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１０］、－ＣＮ、－ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１０］、－ＮＲ↑［１０］ＣＯＲ↑［１０］、－ＮＲ↑［１０］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１１］或－ＣＯＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１０］； Ｗ为单键、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ↓［２］－、－ＣＯ－、－ＣＯ↓［２］－、－ＣＯＮＲ↑［１０］－或－ＮＲ↑［９］－； Ｒ↑［２］为－卤基、－Ｃ↓［０－６］烷基、Ｃ↓［０－６］烷基－Ｗ－Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［０－６］烷基－Ｗ－Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［０－６］烷基－Ｗ－苯基或Ｃ↓［０－６］烷基－Ｗ－杂环，其中Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、苯基和杂环任选被１－６个独立选自以下的取代基取代：卤基、三氟甲基、－ＣＮ、－Ｃ↓［１－６］烷基或羟基； Ｒ↑［３］为氢、－（Ｃ↓［０－６］烷基）－苯基、－（Ｃ↓［０－６］烷基）－杂环、－（Ｃ↓［０－６］烷基）－Ｃ↓［３－７］环烷基、－（Ｃ↓［０－６］烷基）－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１０］、－（Ｃ↓［０－６］烷基）－（烯基）－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１０］、－（Ｃ↓［０－６］烷基）－ＳＯ↓［３］Ｈ、－（Ｃ↓［０－６］烷基）－Ｗ－Ｃ↓［０－４］烷基、－（Ｃ↓［０－６］烷基）－ＣＯＮＲ↑［１０］－苯基或－（Ｃ↓［０－６］烷基）－ＣＯＮＲ↑［１２］－Ｖ－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１０］，当Ｘ为Ｏ时，Ｒ↑［３］不存在，其中Ｃ↓［０－６］烷基任选被１－５个独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、－Ｃ↓［０－６］烷基、－Ｏ－Ｃ↓［１－３］烷基、三氟甲基或－Ｃ↓［０－２］烷基－苯基，其中所述苯基、杂环、环烷基和Ｃ↓［０－４］烷基任选被１－５个独立选自以下的取代基取代：卤基、三氟甲基、羟基、Ｃ↓［...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：SD戈布尔，SG米尔斯，杨立虎，A帕斯特纳克，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。