哌啶衍生物及其作为趋化因子受体(尤其是CCR5)活性调节剂的用途制造技术

式（Ⅰ）的化合物，其中Ｌ是ＣＨ或Ｎ；Ｍ是ＣＨ或Ｎ；条件是Ｌ和Ｍ不都为ＣＨ；包含它们的组合物；制备它们的方法和它们在药物治疗上的用途（例如调节温血动物ＣＣＲ５受体活性）。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有药物活性的杂环衍生物、制备这些衍生物的方法、含有这些衍生物的药物组合物以及这些衍生物作为活性治疗剂的用途。具有药物活性的哌啶衍生物公开在PCT/SE01/01053、EP-A1-1013276、WO00/08013、WO9938514和WO99/04794中。趋化因子是由各种细胞释放的将巨嘘细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞吸引至炎症部位的趋化细胞因子，还在免疫系统细胞的成熟中发挥作用。在各类疾病和病症(包括哮喘和应变性疾病以及自身免疫病理(如类风湿性关节炎)和动脉粥样硬化症)的免疫和炎症反应中，趋化因子起着重要的作用。这些小的分泌性分子是一个日益增长的8-14kDa蛋白质超家族的成员，其特征为保守的四个半胱氨酸基序。可将这个趋化因子超家族主要分为呈现特性结构基序的两组，即Cys-X-Cys(C-X-X，或α)和Cys-Cys(C-C，或β)家族。根据在NH-附近的半胱氨酸残基对之间插入的单个氨基酸和序列类似性来区分这两个家族。C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞如白细胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)的几种有效化学引诱物和活化剂。C-C趋化因子包括单核细胞核淋巴细胞(但不包括嗜中性粒细胞)的有效化学引诱物，如人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(调节活化、正常T细胞表达和分泌的)、嗜伊红粒细胞趋化蛋白和巨嗜细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。研究表明趋化因子的作用由G-蛋白偶联受体的亚族介导，其中将这些受体称为CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于调节这些受体的药物可用于治疗如前提到的那些病症和疾病，所有这些受体代表药物研制的好的靶标。CCR5受体在T-淋巴细胞、单核细胞、巨嗜细胞、树突细胞、小胶质细胞和其它类型的细胞中表达。这些细胞对几种趋化因子，主要为“调节活化正常T细胞表达和分泌的”(RANTES)、巨嗜细胞炎性蛋白(MIP)MIP-1α和MIP-1β以及单核细胞趋化蛋白2(MCP-2)进行检测并产生响应。这将导致免疫系统的细胞募集至疾病部位。在许多疾病中，正是这些表达CCR5的细胞直接或间接地对组织造成损伤。因此，抑制这些细胞的募集对于多种疾病是有益的。CCR5还是HIV-1和其它病毒的共同受体(co-receptor)，使得这些病毒得以进入细胞中。采用CCR5拮抗剂阻断这些受体或用CCR5激动剂诱导这些受体内化，可保护这些细胞不受病毒感染。本专利技术提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物 其中L是CH或N；M是CH或N；条件是L和M不同时为CH；R1是氢、C1-6烷基、苯基{任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、杂芳基{任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、S(O)2R6、S(O)2R10R11、C(O)R7、C(O)2(C1-6烷基)(例如叔丁氧羰基)、C(O)2(C1-2烷基)(例如苄氧基羰基)或C(O)NHR7；以及当M是CH，R1还可以是NHS(O)2R6、NHS(O)2NHR7、NHC(O)R7或NHC(O)NHR7；R2是任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)n(C1-4烷基)、硝基、氰基或CF3取代的苯基或杂芳基；R3是氢或C1-4烷基；R4是氢、甲基、乙基、烯丙基或环丙基；R5是苯基、杂芳基、苯基NH、杂芳基NH、苯基(C1-2)烷基、杂芳基(C1-2)烷基、苯基(C1-2烷基)NH或杂芳基(C1-2烷基)NH；其中R5的苯环和杂芳环任选被卤素、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)k(C1-4烷基)、S(O)2NR8R9、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3取代；k、m和n独立地是0、1或2；R6是C1-6烷基、C3-7环烷基、吡喃基、苯基{任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或杂芳基{任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2，C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}；R7是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、吡喃基、苯基{任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或杂芳基{任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}；R8和R9独立地是氢或C1-4烷基、或可以与氮或氧原子一起形成任选被C1-4烷基、C(O)H或C(O)(C1-4烷基)取代的5-或6-元环；R10和R11独立地是氢或C1-4烷基、或连在一起形成5-或6-元环，其中该环任选被C1-4烷基或苯基取代(其中苯环任选被卤素、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)mC1-4烷基、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3取代)；条件是当R1是氢或未取代的烷基，R4是氢、甲基或乙基，L是CH以及M是N时，则R5的苯基或杂芳基部分被下面一个基团取代S(O)kC1-4烷基、NHC(O)NH2、C(O)(C1-4烷基)、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3，并且任选进一步被一个或多个卤素、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)kC1-4烷基、S(O)2NR8R9、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中　　　　Ｌ是ＣＨ或Ｎ；Ｍ是ＣＨ或Ｎ；条件是Ｌ和Ｍ不同时为ＣＨ；　　　　Ｒ↑［１］是氢、Ｃ↓［１－６］烷基［任选被苯基｛其本身任选被卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、氰基、硝基、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、（Ｃ↓［１－４］烷基）Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＨ↓［２］、Ｃ↓［１－４］烷硫基、Ｓ（Ｏ）（Ｃ↓［１－４］烷基）或Ｓ（Ｏ）↓［２］（Ｃ↓［１－４］烷基）取代｝或杂芳基｛其本身任选被卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、氰基、硝基、ＣＦ↓［３］、（Ｃ↓［１－４］烷基）Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＨ↓［２］、Ｃ↓［１－４］烷硫基、Ｓ（Ｏ）（Ｃ↓［１－４］烷基）或Ｓ（Ｏ）↓［２］（Ｃ↓［１－４］烷基）取代｝取代］、苯基｛任选被卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、氰基、硝基、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、（Ｃ↓［１－４］烷基）Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＨ↓［２］、Ｃ↓［１－４］烷硫基、Ｓ（Ｏ）（Ｃ↓［１－４］烷基）或Ｓ（Ｏ）↓［２］（Ｃ↓［１－４］烷基）取代｝、杂芳基｛任选被卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、氰基、硝基、ＣＦ↓［３］、（Ｃ↓［１－４］烷基）Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＨ↓［２］、Ｃ↓［１－４］烷硫基、Ｓ（Ｏ）（Ｃ↓［１－４］烷基）或Ｓ（Ｏ）↓［２］（Ｃ↓［１－４］烷基）取代｝、Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［６］、Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１０］Ｒ↑［１１］、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］、Ｃ（Ｏ）２（Ｃ↓［１－６］烷基）、Ｃ（Ｏ）↓［２］（Ｃ↓［１－２］烷基）或Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ↑［７］；以及当Ｍ是ＣＨ，Ｒ↑［１］还可以是ＮＨＳ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［６］、ＮＨＳ（Ｏ）↓［２］ＮＨＲ↑［７］、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↑［７］或ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ↑［７］；　　　　Ｒ↑［２］是任选被卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］（Ｃ↓［１－４］烷基）、硝基、氰基或ＣＦ↓［３］取代的苯基或杂芳基；　　　　Ｒ↑［３］是氢或Ｃ↓［１－４］烷基；　　　　Ｒ↑［４］是氢、甲基、乙基、烯丙基或环丙基；　　　　Ｒ↑［５］是苯基、杂芳基、苯基ＮＨ、杂芳基ＮＨ、苯基（Ｃ↓［１－２］）烷基、杂芳基（Ｃ↓［１－２］）烷基、苯基（Ｃ↓［１－２］烷基）ＮＨ或杂芳基（Ｃ↓［１－２］烷基）ＮＨ；其中Ｒ↑［５...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：霍华德塔克，
申请(专利权)人：阿斯特拉泽尼卡公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]