结合趋化因子受体的杂环化合物制造技术

公开了调节趋化因子受体活性的化合物。这些化合物优选是含有四氢喹啉和苯并咪唑的叔胺。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术一般涉及新颖化合物、药物组合物及其用途。更具体地，本专利技术涉及与趋化因子受体(包括CXCR4和CCR5)结合的新颖杂环化合物，并显示抵抗靶细胞被人免疫缺陷病毒(HIV)感染的保护作用。
技术介绍
已描述了约40种人趋化因子，其(至少部分)通过调节一套复杂的和交错的生物活性而发挥功能，这些功能对淋巴细胞的活动和白血球的组织渗入和溢出(对刺激物的应答)很重要〔见，如P.Ponath，Exp.Opin.Invest.Drugs，71-18，1998；Baggiolini，M.，《自然》(Nature)，392565-568(1998)；Locati等人，Annu.Rev.Med.，50425-40(1999)〕。这些趋化细胞因子或趋化因子构成一类蛋白质，约8-10kDa大小。趋化因子看似具有共同的结构基序，由4个参与维持三级结构的保守半胱氨酸构成。有两种主要的趋化因子亚类“CC”或β-趋化因子和“CXC”或α-趋化因子。按构成受体天然配体的趋化因子将这些趋化因子的受体分类。β-趋化因子的受体命名为“CCR”；而α-趋化因子的受体命名为“CXCR”。据信趋化因子是引发和维持炎症的主要介体〔参见，Humana Press出版的“疾病中的趋化因子”(1999)，C.Herbert编辑；Murdoch等人，《血液》(Blood)，953032-3043(2000)〕。更具体地说，已发现趋化因子在调节内皮细胞功能中有重要的作用，包括增殖、迁移和血管生成中的分化和受伤后的内皮再生〔Gupta等人，Biol.Chem.，74282-4287，1998；Volin等人，Biochem.Biophys Res.Commun.，24246-53(1998)〕。已知在人免疫缺陷病毒(HIV)感染的病原学中涉及两种特殊的趋化因子。在多数情况下，HIV最初通过其gp120包膜蛋白结合到靶细胞的CD4受体上。表现为在gp120中发生了构象改变，导致其随后结合于趋化因子受体(如CCR5)〔Wyatt等人，《科学》(Science)，2801884-1888(1998)；Rizzuto等人，《科学》，2801949-1953(1998)；Berger等人，Annu.Rev.Immunol.，17657-700(1999))。感染后产生的HIV-1分离物结合到CXCR4趋化因子受体上。HIV和CD4最初的结合后，接着由趋化因子受体家族成员调节的病毒-细胞就发生融合，不同的成员充当导致HIV-1的巨噬细胞向性(M-向性)和T细胞直线-向性(T-向性)分离物的融合余因子(Carroll等人，《科学》，276273-276，1997；Feng等人，《科学》，272872-877(1996)；Bleul等人，《自然》，382829-833(1996)；Oberlin等人，《自然》，382833-835(1996)；Cocchi等人，《科学》，2701811-1815(1995)；Dragic等人，《自然》，381667-673(1996)；Deng等人，《自然》，381661-666(1996)；Alkhatib等人，《科学》，2721955-1958(1996))。在患者的感染过程中，表现为大部分HIV颗粒从M-向性转变为更具攻击性的T-向性病毒表型(Blaak，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，971269-1274(2000)；Miedema等人，Immune.Rev.，14035(1994)；Simmonds等人；J.Virol.，708355-8360(1996)；Tersmette等人，J.Virol.，622026-2032(1988)；Connor，R.I.，Ho.D.D.，J.Virol.，684400-4408(1994)；Schuitemaker等人，J.Virol.，661354-1360(1992))。M-向性病毒表型与结合到CCR5受体后病毒进入细胞的能力有关，而T-向性病毒表型与病毒结合到CXCR4受体和与其膜融合后病毒进入细胞的能力有关。临床观察表明具有CCR5遗传突变的患者能抵抗HIV的感染或少受感染(Liu等人，Cell 86367-377(1996)；Samson等人，Nature 382722-725(1996)；Michael等人，Nature Med.3338-340(1997)；Michael等人，J.Virol.726040-6047(1998)；Obrien等人，Lancet 3491219(1997)；Zhang等人，AIDS Res.Hum.Retroviruses 131357-1366(1997)；Rana等人，J.Virol.713219-3227(1997)；Theodorou等人，Lancet3491219-1220(1997))。尽管已报道的HIV介导进入细胞的趋化因子受体数量很多，仅CCR5和CXCR4表现为被各种主要的临床HIV-1株使用的生理相关的共受体〔Zhang等人，J.Virol.，729307-9312(1998)；Zhang等人，J.Virol.，733443-3448(1999)；Simmonds等人，J.Virol.，728453-8457(1998)〕。利用CXCR4的T-向性病毒的融合和进入，被天然CXC-趋化因子基质细胞衍生的因子-1抑制，利用CCR5的M-向性的病毒的融合和进入被天然CC-趋化因子抑制(即调节正常表达和分泌的T-细胞的激活(RANTES)和巨噬细胞炎症蛋白(MIP-1α和β)。除了作为HIV进入的辅助因子外，最近有人提出病毒的gp120和CXCR4的直接相互作用，可能造成CD8+T-细胞的细胞程序死亡和AIDS相关的痴呆(通过诱导神经元细胞的细胞程序死亡)(Hesselgesser等人，Curr.Biol.8595-598(1998)；Hesselgesser，等人，Curr.Biol.7112-121(1997)；Hesselgesser等人，“大脑中的趋化因子和趋化因子受体”，Humana Press(1999)出版的“疾病中的趋化因子”，C.Herbert编辑；Herbein等人，Nature 395189-194(1998)Buttini等人，Nature Med.4441-446(1998)；Ohagen等人，J.Virol.73897-906(1999)；Biard-Piechaczyk等人，Virology268329-344(2000)；Sanders等人，J.Neuroscience Res.59671-679(2000)；Bajetto等人，Neurochem.732348-2357(1999)；Zheng等人，J.Virol.738256-8267(1999))。然而，趋化因子受体与它们天然配体的结合比仅作为HIV感染的中介体起着更大的进化的和中心的作用。天然配体前-B细胞生长刺激因子/基质细胞衍生的因子(PBSF/SDF-1)与CXCR-4趋化因子受体的结合，提供了重要的信号传导机制剔除了CXCR4或SDF-1的小鼠表现出小脑、心脏和肠胃道异常并发生胎死(Zou等人，Nature 本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物及其盐和前体药物形式：＊＊＊（１）环Ａ任选地含有选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子；虚线表示任选的不饱和；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］是互不相干的取代基；ｋ是０－４；ｌ是０、１或２； Ｘ是未取代的或取代的Ｃ或Ｎ；或者是Ｏ或Ｓ；Ａｒ是芳族或杂芳族部分的残基；各个ｎ分别为０－２；各个Ｒ分别为Ｈ或烷基（１－６Ｃ）；ｊ是０－３；且各个Ｙ分别是ＣＲ↓［２］ＮＲ（ＣＲ↓［２］）↓［ｎ］ Ｂ以外的任选的且互不相干的取代基，其中Ｂ为芳环或杂芳环或其它杂环。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：G布里杰，R斯基勒，A卡勒，C哈维希，D博古茨基，TR威尔逊，J克劳福德，EJ麦克阿切，B阿特斯曼，南思乔，周苑西，D斯科斯，CD史密斯，RM迪弗吕，
申请(专利权)人：阿诺麦德股份有限公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]