制备胺铂配合物的方法技术

本发明专利技术涉及铂药物领域。具体而言，本发明专利技术涉及一种制备通式（Ⅰａ）或（Ⅰｂ）的铂配合物的改进方法，该方法包括：１ａ）第一步，其中，在适当的条件下，［ＰｔＡ↓［４］］↑［２－］在第一溶剂中与Ｌ反应，形成［ＰｔＡ↓［３］（Ｌ）］↑［－］；１ｂ）第二步，其中，在适当的条件下，［ＰｔＡ↓［３］（Ｌ）］↑［－］在第二溶剂中与Ｌ′反应，形成顺式－［ＰｔＡ↓［２］（Ｌ′）（Ｌ）］；１ｃ）Ｙ是卤素或羟基的情况下的第三步，其中，顺式－［ＰｔＡ↓［２］（Ｌ′）（Ｌ）］与Ｈ↓［２］Ｏ↓［２］、含有Ｙ２或卤素的氧化剂反应，形成ｃ，ｔ，ｃ－［ＰｔＡ↓［２］Ｙ↓［２］（Ｌ′）（Ｌ）］；在Ｙ是羧化物、氨基甲酸酯或碳酸酯的情况下的第四步，其中由步骤１ｃ）形成的中间物，其中Ｙ羟基，用适当的酰化剂官能化；和１ｄ）在Ａ不是卤根或者与原始卤根不同的情况下，需要此外加的步骤，在该步骤中，由步骤１ａ或１ｂ、１ｃ或１ｄ形成的中间物的原始卤根Ａ被转化为不同的卤根或者新的离去基团Ａ，如单齿配位基羟基、烷氧基、羧化物或二齿配位基羧化物、膦酰基羧化物、二膦酸酯或硫酸酯；其中，Ｌ、Ｌ′和Ｙ如说明书所述。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及铂药物领域。具体而言，本专利技术涉及一种铂配合物的改进的制备方法，该铂配合物具有通式(Ia)或(Ib)的结构 其中，L和L′可以相同或不同，如果L′是NH3，L不可以是NH3；L和L′各是通过氮原子与Pt原子配位的胺或取代胺，是杂环胺或杂环芳族胺，或者它们由NRR′R″表示，其中，R、R′或R″独立选自氢，取代的或未取代的直链、支链或环状脂肪族，芳基，非芳族的或杂环芳族基团，L较佳是取代胺，其取代基在空间上阻碍了Pt原子接近细胞DNA链，该细胞较佳是肿瘤细胞；A可以相同或不同地是卤素或离去基团，如羟基、醇盐、羧化物，也可以相同或不同或形成二齿配位基羧化物、膦酰基羧化物、二膦酸酯或硫酸酯；Y是卤素、羟基、羧化物、氨基甲酸酯或碳酸酯。
技术介绍
美国专利4329299号和5665771号描述了铂化合物及其抗肿瘤的用途。这两个专利公开了包含顺式-和c，t，c-的配合物的铂化合物，其中，A是离去基团，如卤素、羟基或羧化物，L是通过氮原子进行配位的胺，L′是铵或取代胺。制备这些化合物的方法公开在本领域周知的专利中〔Hydes，P.C.，美国专利4329299号(1982)；Murrer，B.A.，美国专利5665771号(1997)；Braddock，P.D.，Connors，T.A.；Jones，M.，Khokhar，A.R.；Melzak，D.H.，Tobe，M.L.，Chem.Biol.Interactions，1975，11，145-161；和Giandomenico，C.M.；Abrams，M.J.；Murrer，B.A.；Vollano，J.F.；Rheinheimer，M.I.；Wyer，S.B.；Bossard，G.E.；Higgins(III)，J.D.，Inorg.Chem.，1995，34，1015-1021〕。图1以顺式-和c，t，c-为例阐明了该方法。以可易于获得和通常使用的K2为原料，顺式-的合成涉及四个步骤，c，t，c-的合成需要五个步骤。使用本领域周知的方法合成这些配合物，其合成总收率低。美国专利4329299号公开的从K2出发的总收率少于8％，而在美国专利5665771号和文献中(Khokhar等人和Giandomenico等人)报道的总收率为20-30％。总收率低是因为在合成过程中涉及许多阶段，并且由于转化成-有困难，收率低，这需要使用昂贵的Pt催化剂。从到K的合成也不是特别稳定，大范围K合成的一致品质也难于获得。上述方法还需要银和碘化物离子(iodide ion)，产生银和碘化物污染的废弃物。美国专利4533502号和英国专利2137198A号公开了一种制备的合成方法，其中，L和L′是通过胺氮结合的配体，且L≠L′〔Rochon，F.D.，Kong，P.-C.，英国专利GB 2137198A(1984)和Rochon，F.D.，Kong，P.-C.，美国专利4533502号(1985)〕。该方法在本领域中是周知的，并且已出版了该合成方法的细节(Courtot，P.；Rumin，R.；Peron，A.；Girault，J.P.J.，Organometallic Chem.，1978，145，343-357和Rochon，F.D.；Kong，P.-C.，Can.J.Chem.，1986，64，1894-1896)。图2以为例阐明了方法。以K2为原料，美国专利4533502号和英国专利GB 2137198A号公开的方法涉及4个步骤和3种中间产物的分离。低聚物中间产物用x表示，其中，X＝2-4；多种低聚物是可能的。在该专利中没有公开从K2得到的总收率。在该方法中使用了银和碘化物离子并产生了相应的银和碘化物污染的废弃物。-表示本专利技术的一种中间产物，其中，L是胺而不是NH3。已报道从稀释的K2的二甲基甲酰胺(DMF)溶液中制备-(Rochon，F.D.，Kong，P.-C.，Can，J.Chem.，1978，56，441-445和Rochon，F.D.，Beauchamp，A.L.，Bensimon，C.，Can.J.Chem.，1996，74，2121-2130)，其中，L是吡啶及其衍生物。没有报道过在非DMF或水溶液中，或者用胺而非吡啶及其衍生物来制备-。文献中报道的DMF中K的合成温度为65℃-80℃，并且，取决于吡啶衍生物，分离到的产物的收率为40％到90％。DMF中-的合成能产生反应性的或不稳定的Pt DMF配合物，该配合物会妨碍接下来的反应，或者分解成不溶的黑色Pt杂质。例如，在Can.J.Chem.，1978，56，441中(还可参见Chemical AbstractsV.89(1978年7月)，摘要第35686条)，Roehon等人报道当将K溶解在水溶液中时有不溶黑色杂质沉淀。还报道了在K和K的分离过程中获得一种含有和其他杂质的油性糊状物。配合物的例子已有报道(Kong，P.-C.，Rochon，F.D.，Can.J.Chem.，1979，57，682-684；Rochon，F.D.，Kong，P.-C.，Melanson，R.，Can.J.Chem.，1980，58，97-10l；和Rochon，F.D.，Melanson，R.，Doyon，M.，Butler，I.S.，Inorg.Chem.，1994，33，4485-4493)。Chemical Abstrats，V.126(1997年4月)，摘要第194433条和Inorg.Chem.(1997)，36854-861公开了使用作为原料，形成PtC12(图2)。然而，这个反应涉及在具有同样取代基的中间物形成之后Pt-A-Pt键与NH3基团的断开。Chemical Abstrats，V.108(1998年6月)，摘要第215224条和Inorg.Chim.Acta.(1988)，14381-7公开了2-转化成1-，但是没有公开将取代的环胺加到该中间物中。上述文献的引用并不是想承认上述任何文献就是有关的现有技术。对于这些文献的日期声明或者其内容的陈述是以申请者可获得的信息为基础的，并不组成申请者对这些文献的日期或内容的正确性的任何许诺，本申请中涉及到的所有的文献都被完整地引用作为参考。特别是，本申请要求1999年4月13日申请的美国临时专利申请系列号60/128939的优先权，并且该临时专利申请被完整地引入本申请作为参考。
技术实现思路
本专利技术提供一种制备通式Ia或Ib的顺铂配合物的方法， 该方法包括a)使2-或其盐在溶剂中与L反应，形成-； b)使-在第二溶剂中与L′反应，形成顺式-；c)在顺铂配合物是通式Ib的配合物以及Y是羟基或卤素的情况下，使在步骤b)中形成的顺式-与H2O2反应，以形成c，t，c-；和d)在顺铂配合物是通式Ib的配合物以及Y是羧化物、氨基甲酸酯或碳酸酯的情况下，首先，根据步骤c)，使在步骤b)中形成的顺式-与H2O2反应，由形成，接着使与酰化剂反应，形成；其中，L和L′是不同的，它们各是通过氮原子与Pt原子配位的胺或取代胺，为杂环胺或杂芳族胺，或用NNR′R″表示，其中，R、R′和R″独立地选自氢，取代的或未取代的直链、支链或环状脂肪族，芳基，非芳族的或芳族的杂环基团；附本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备通式Ⅰａ或Ⅰｂ的铂配合物的方法＊＊＊其中，所述方法包括：１ａ）第一步，其中，在适当的条件下，［ＰｔＡ↓［４］］↑［２－］在第一溶剂中与Ｌ反应，形成［ＰｔＡ↓［３］（Ｌ）］↑［－］；１ｂ）第二步，其中， 在适当的条件下，［ＰｔＡ↓［３］（Ｌ）］↑［－］在第二溶剂中与Ｌ′反应，形成顺式－［ＰｔＡ↓［２］（Ｌ′）（Ｌ）］；１ｃ）Ｙ是卤素或羟基的情况下的的第三步，其中，顺式－［ＰｔＡ↓［２］（Ｌ′）（Ｌ）］与Ｈ↓［２］Ｏ↓［２］、含有Ｙ↓ ［２］或卤素的氧化剂反应，形成ｃ，ｔ，ｃ－［ＰｔＡ↓［２］Ｙ↓［２］（Ｌ′）（Ｌ）］；在Ｙ是羧化物、氨基甲酸酯或碳酸酯的情况下的第四步，其中，Ｙ为羟基的由步骤１ｃ）形成的中间物用适当的酰化剂官能化；和１ｄ）在Ａ不是卤根或者与原始卤根 不同的情况下，需要另外的步骤，在该步骤中，由步骤１ａ或１ｂ、１ｃ或１ｄ形成的中间物的原始卤根Ａ被转化为不同的卤根或者新的离去基团Ａ，如单齿配位基羟基、烷氧基、羧化物或二齿配位基羧化物、膦酰基羧化物、二膦酸酯或硫酸酯；其中，Ｌ和Ｌ′可 以相同或不同，但Ｌ′可以是ＮＨ↓［３］，而Ｌ不可以是ＮＨ↓［３］；和Ｌ和Ｌ′各是通过氮原子与Ｐｔ原子配位的胺或取代胺，是杂环胺或芳族的杂环胺，或者它们由ＮＲＲ′Ｒ″表示，其中，Ｒ、Ｒ′或Ｒ″独立选自：氢，取代或未取代的直链、支链或环 状脂肪族，芳基，非芳族的或芳族的杂环基团；和Ａ可以相同或不同，为卤素或离去基团，如羟基、醇盐、羧化物，也可以相同或不同或形成二齿配位基羧化物、膦酰基羧化物、二膦酸酯或硫酸酯；和Ｙ是卤素、羟基、羧化物、氨基甲酸酯或碳酸酯。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：ESY翁，CM贾恩多米尼可，
申请(专利权)人：阿诺麦德股份有限公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]