腺苷受体调制剂制造技术

本发明专利技术涉及含有至少一个氮原子的环状杂芳族化合物和它们在药物制备中的用途，该药物用于治疗与腺苷受体调制剂有关的疾病，例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸缺陷、抑郁、哮喘、变态反应、低氧、缺血、癫痫发作、精神作用物质滥用、镇静，它们可以充当肌肉松弛剂、抗精神病剂、抗癫痫剂、抗惊厥剂和心保护剂。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通式I化合物及其药学上可接受的盐的用途 其中A是一条键、-S-、-N(R)-、-(CH2)2-、-CH＝CH-、-C≡C-或-O-；X/Y 彼此独立地是-N＝或＝N-、-CH＝或＝CH-、-C(氰基)＝或＝C(氰基)-、或-C＝或＝C-，其中X或Y至少有一个是氮；R1是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤素、氰基、环烷基或下列基团-(CH2)n-C(O)O-低级烷基，-(CH2)n-C(O)O-低级烷基-苯基，-(CH2)n-NH-C(O)O-低级烷基-苯基，-(CH2)n-O-低级烷基，-(CH2)n-O-苯基，-(CH2)n-NH-苯基，-(CH2)n-苯基，可选地被1或2个取代基取代，选自羟基、低级烷氧基、低级烷基、CF3-低级链烯基、卤素、CF3、OCF3、氨基，-(CH2)n-N-二低级烷基、-C(O)NH-低级烷基或-S(O)2-低级烷基，或者是-(CH2)n-吗啉基，-(CH2)n-氨基，可选地被低级烷基或苄基取代，-(CH2)n-哌啶-1-基或-(CH2)n-哌啶-3-基，可选地被低级烷基取代，-(CH2)n-吡啶-2-基、-(CH2)n-吡啶-3-基或-(CH2)n-吡啶-4-基，可选地被1或2个取代基取代，选自低级烷基、羟基、硝基、氰基、卤素、CF3或-OC(O)N(R)2，或者是-(CH2)n-NH-吡啶-2-基，可选地被低级烷基或卤素取代，-(CH2)n-哌嗪-4-基，可选地被低级烷基、苯基或羰基-苯基取代，-(CH2)n-苯基-OC(O)-苯基，可选地被卤素或下式基团取代， -(CH2)n-S-苯基或-(CH2)n-S(O)2-苯基，-(CH2)n-S-低级烷基，-(CH2)n(CH＝CH)m-苯基，-(CH2)n(CH≡CH)m-苯基，-(CH2)n-NH-环烷基，-(CH2)n-NH-苯基，可选地被氨基或硝基取代，-(CH2)n-四氢-吡喃-4-基，-(CH2)n-喹啉-2-基，-(CH2)n-萘基或-(CH2)n-NH-萘基，-(CH2)n-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基，-(CH2)n-苯并间二氧杂环戊烯基，-(CH2)n-NH-S(O)2-苯基，可选地被卤素取代，-(CH2)n-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基，可选地被低级烷基取代，或-(CH2)n-呋喃基；R2是氢、卤素、氰基、硝基、低级烷基、低级链烯基、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)O-低级烷基-苯基、低级炔基-苯基、低级链烯基-C(O)O-低级烷基、低级链烯基-氰基或苯基，可选地被卤素取代；R3是低级烷基，或苯基，可选地被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代，或者是噻吩-2-基或呋喃-2-基，可选地被低级烷基、S-低级烷基、卤素、低级烷氧基、-C(O)O-低级烷基、-C(＝CH2)-O-低级烷基、-(CH2)n-卤素、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-低级烷氧基、氰基、CHF2或CH2F取代，或者是2，3-二氢-苯并二氧杂环己烯-6-基(dioxin-6-yl)，苯并间二氧杂环戊烯-5-基(dioxol-5-yl)，异噁唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基，-C(＝CH2)O-低级烷基，4，5-二氢呋喃-2-基，5，6-二氢-4H-吡喃-2-基，噁唑-2-基，苯并呋喃基，吡嗪-2-基，-O-(CH2)n-苯基，-O-(CH2)n-吡啶基，可选地被低级烷基取代，-S-(CH2)n-吡啶基，或吡唑-1-基，可选地被低级烷基或卤素取代；R4/R5彼此独立地是氢，-CO-(CH2)n-苯基，可选地被卤素或-CH2N(R)(CH2)n-低级烷基取代，或者是苯基，可选地被低级烷氧基取代，或-C(O)-苯基；R 是氢或低级烷基；或者A和R2可以与两个碳原子一起是 n 是0、1、2、3或4；m 是1或2。大量式I化合物是已知的，描述在下列文献中-Tetrahedron Let.(四面体快报)，(1969)，247-250，用作中间体；-Journal fur prakt.Chemie(实用化学杂志)，320，(1978)，576-584，合成；-Synthesis(合成)，(1983)，402-404，用作中间体；-Journ.of Heterocycl.Chem.(杂环化学杂志)，24，(1987)，1305-1307，合成；-Heterocycles(杂环)，36，(1993)，2281-2290，用于治疗AIDS；-EP 806418，用于治疗轮状病毒疾病和急性胃肠炎；-JP 08134044，用作抗病毒剂；或-DE 24 59 629，用作降压和止痛剂。现已惊人地发现，通式I化合物是腺苷受体配体，这些化合物因此基于腺苷系统的调制作用可用于治疗疾病。腺苷通过与特异性细胞表面受体的相互作用，调制多种生理功能。在1982年第一次评论了腺苷受体作为药物靶点的潜在性。腺苷在结构上和代谢上都与生物活性核苷酸腺苷三磷酸(ATP)、腺苷二磷酸(ADP)、腺苷一磷酸(AMP)和环腺苷一磷酸(cAMP)有关；与生物化学甲基化剂S-腺苷基-L-甲硫氨酸(SAM)有关；在结构上与辅酶NAD、FAD和辅酶A有关；和与RNA有关。腺苷和这些有关化合物在细胞代谢的很多方面的调节和不同中枢神经系统活动的调制中都是重要的。腺苷受体已经分为A1、A2A、A2B和A3受体，属于G蛋白偶联受体家族。腺苷受体被腺苷活化，引发信号转导机理。这些机理取决于与受体关联的G蛋白。每种腺苷受体亚型在传统上是以腺苷酸环化酶效应系统为特征的，后者利用cAMP作为第二信使。与Gi蛋白偶联的A1和A3受体抑制腺苷酸环化酶，引起细胞cAMP水平降低，而A2A和A2B受体与Gs蛋白偶联，激活腺苷酸环化酶，引起细胞cAMP水平升高。已知A1受体系统包括磷脂酶C的活化和钾与钙离子通道的调制。除了与腺苷酸环化酶的联系以外，A3亚型还刺激磷脂酶C，于是激活钙离子通道。A1受体(326-328个氨基酸)已经从各种物种克隆(犬、人、大鼠、狗、鸡、牛、豚鼠)，在哺乳动物中的序列同一性为90-95％。A2A受体(409-412个氨基酸)已经从犬、大鼠、人、豚鼠和小鼠克隆。A2B受体(332个氨基酸)已经从人和小鼠克隆，人A2B与人A1和A2A受体的同源性为45％。A3受体(317-320个氨基酸)已经从人、大鼠、狗、兔和绵羊克隆。人们提出A1和A2A受体亚型在能量供应的腺苷调节中扮演补充角色。腺苷是ATP的代谢产物，从细胞中扩散，发挥局部作用，激活腺苷受体，减少氧需求(A1)或增加氧供应(A2A)，因此恢复组织内能量供应与需求的平衡。这两种亚型的作用都是增加组织可利用的氧量，保护细胞不受短期氧失衡的伤害。内源性腺苷的重要功能之一是预防创伤期间的伤害，例如低氧、缺血、低血压和癫痫发作活动。此外，已知腺苷受体激动剂与表达大鼠A3受体的肥大细胞结合导致肌醇三磷酸和细胞内钙浓度增加，这加强抗原诱导的炎性介质分泌。因此，A3受体在介导哮喘发作和其他变态反应中扮演角色。腺苷也是一种神经调制剂，通过介导中枢抑制效果，在多方面脑生理功能的分子机理的调制作用中具有普遍的重要性。在创伤之后，例如低氧、缺血和癫痫发作，神经递质释放增加。这些神经本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐的用途＊＊＊ Ⅰ其中Ａ是一条键、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－或－Ｏ－；Ｘ／Ｙ彼此独立地是－Ｎ＝或＝Ｎ－、－ＣＨ＝或＝ＣＨ－、－Ｃ（氰基）＝或＝Ｃ （氰基）－、－Ｃ［Ｃ（Ｓ）－ＮＨ↓［２］］＝或＝Ｃ［Ｃ（Ｓ）－ＮＨ↓［２］］－，其中Ｘ或Ｙ至少有一个是氮；Ｒ↑［１］是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤素、氰基、环烷基或下列基团－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｃ（Ｏ）Ｏ－低级烷基， －（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｃ（Ｏ）Ｏ－低级烷基－苯基，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－低级烷基－苯基，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｏ－低级烷基，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｏ－苯基，－（ＣＨ↓［２］）↓［ ｎ］－ＮＨ－苯基，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－苯基，可选地被１或２个取代基取代，选自羟基、低级烷氧基、低级烷基、ＣＦ↓［３］－低级链烯基、卤素、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、氨基，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｎ－二低级烷基、－Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｈ－低级烷基或－Ｓ（Ｏ）↓［２］－低级烷基，或者是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－吗啉基，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－氨基，可选地被低级烷基或苄基取代，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－哌啶－１－基或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－哌啶－３－ 基，可选地被低级烷基取代，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－吡啶－２－基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－吡啶－３－基或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－吡啶－４－基，可选地被１或２个取代基取代，选自低级烷基、羟基、硝基、氰基、卤素、ＣＦ↓［３］或－Ｏ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）↓［２］，或者是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＨ－吡啶－２－基，可选地被低级烷基或卤素取代，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－哌嗪－４－基，可选地被低级烷基、苯基或羰基－苯基取代，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－苯基－ＯＣ （Ｏ）－苯基，可选地被卤素或下式基团取代，＊＊＊，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｓ－苯基或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｓ（Ｏ）↓［２］－苯基，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｓ－低级烷基，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］（ＣＨ＝ＣＨ）↓ ［ｍ］－苯基，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］（ＣＨ≡ＣＨ）↓［ｍ］－苯基，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＨ－环烷基，－（ＣＨ↓［２...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：EM博罗尼，G胡贝尔特罗特曼，GJ基尔帕特里克，RD诺可罗司，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]