本发明专利技术涉及可用作盐皮质激素受体调节剂的化合物，具有右式［Ⅰ］：其中环Ａ是任选具有不同于Ｒ↑［１］的一个或多个取代基的苯环等等，Ｒ↑［１］是下式的基团：Ｒ↑［ａ］ＳＯ↓［２］ＮＨ－等等，Ｒ↑［ａ］是烷基基团等等，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］均为氢原子，苯基基团，任选取代的烷基基团等等，Ｘ是氧原子等等，Ｙ是下式的基团：－Ｃ（＝Ｏ）－等等，Ａｒ是任选取代的芳基基团或任选取代的杂芳基基团，Ｑ是单键，亚烷基基团等等，或其药学上可接受的盐。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及对盐皮质激素受体(MR)具有亲合性并且可用于预防或治疗与这样的受体关联的各种的疾病或疾病状态的含氮杂环化合物, 和包括这样的化合物的调节试剂。
技术介绍
生理学上有活性的低分子量的疏水物质如甾类激素通过它的特异 性核受体显示它作为作为配体的活性。核甾类激素受体构成基因总科 并且受体充当配体依赖性转录因子且由此调节(激活或抑制)靶基因在转录水平的表达。这样的受体包括盐皮质激素受体(MR),糖皮质激素 受体(GR),雄激素受体(AR),雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)。所述甾 类激素受体，例如盐皮质激素(醛甾酮)或糖皮质激素(皮质醇等等)，的 配体显示经由各自受体的各种生理学活性(Journal of Endocrinology, 2001; 169: p.437 -445)。MR -特异性配体,醛甾酮,是肾素-血管紧张素-醛甾酮系统(RAAS) 中的介导体之一。之前，醛甾酮已经被认为只不过是一种激素，其仅仅 在肾上腺体中产生，和作用于末梢的尿小管以调节水和钠新陈代谢。然 而，近代研究证明醛甾酮产生在各种组织中比如心脏，血管，脑等等且 它的受体广泛地被分布在心血管组织等等。此外，醛甾酮不仅是显示各 种妨碍效果(例如心脏纤维化/坏死，儿茶酚胺活性增强、压力感受器反 应变劣)的风险激素。在新近的大规模临床试验(RALES和EPHESUS) 中，证实了伴随使用醛甾酮受体拮抗体(依普利酮或螺内酯)与常规的 药物比如A CE抑制剂等等显著地降低了具有严重的心力衰竭的患者的 住院治疗和死亡率，并且显著地改善了具有急性的心肌梗塞的患者的 预后(New England of Medicine, 2003; 341 : p.709-717, New England Journal of Medicine, 2003; 348 : p. 1309 -1321)。在这一方面，人们认为 有效阻断这样的激素对确立与醛甾酮和它的受体有关的心血管疾病的 疗法而言是重要的。如上所述，具有对MR的亲合性和调节受体官能活性的任何配体,即阻遏物，拮抗剂，激动剂，部分拮抗剂或部分激动剂，可以用作药物用于预防或治疗与醛甾酮有关的疾病或疾病状态。另一方面，甾族MR-配体比如螺内酯或依普利酮已经经常地相关于特异性和严重的副作用 (例如男子乳腺发育，月经不调，勃起官能障碍)，并且因此它已经被希 望来研发具有作为无这样的副作用的药物的安全性的化合物。到目前为止，6H-二苯并oxepine衍生物(W02005/066161), 二 氢隱吡啶衍生物(W02005/097118), 二苯并吡喃衍生物(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2004; 14: p.2079國2082)等等已经被已 知为对MR具有亲和性的非甾族配体。然而，还没有报道具有MR-调 节活性(例如MR-拮抗活性)的苯并"恶溱-磺酰胺衍生物。另一方面，在 以下参考文献中公开了 一些苯并哺溱-石黄酰胺衍生物(WO97/017333, EP432893A, WO2001/057003, W099/ 000371)。
技术实现思路
本专利技术的目标是提供具有盐皮质激素受体-调节活性的新的含氮杂 双环化合物且可用作药物。本专利技术涉及具有以下通式的新的含氮杂双环化合物或其药学上 可接受的盐<formula>formula see original document page 21</formula>其中环A是任选地具有不同于W的一个或多个取代基的苯环，或任选 地具有不同于R1的一个或多个取代基的含氮6元芳族杂环，R1是下式的基团RaS02NH-， RaS02NH曙CH2-或(Rb)(RC)NS02醫，Ra是烷基基团，环烷基基团，任选被一个或多个烷基基团取代的 氨基基团，任选取代的芳基基团,或任选取代的杂芳基基团，Rb和Re相同或不同且各自为氢原子，烷基基团或环烷基基团， W和R3相同或不同且各自为氢原子，卣素原子，任选取代的烷基 基团，链烯基基团，羧基基团，烷氧基羰基基团，任选取代的氨基甲酰基基团或任选取代的芳基基团,或112和113彼此结合且连同相邻碳原子以形成饱和或不饱和的环状基团(所述环状基团任选含有选自氧原子、 硫原子和氮原子的相同或不同的 一个或两个杂原子)，X是氧原子，硫原子，亚曱基基团或下式的基团-NR气， R"是氢原子，烷基基团，任选取代的芳烷基基团或酰基基团，y是下式的基团-c(=o)-， -c(=s;M^-ch(r5)-，RS是氢原子，烷基基团或任选取代的芳基基团， Ar是任选取代的芳基基团或任选取代的杂芳基基团，和 Q是单键，亚烷基基团或亚链烯基基团，排除了N-(4-千基-3-氧代-3,4-二氬-2H-l,4-苯并喝溱-7-基)(对-甲苯磺酰胺)；N-;N-;N- 苯磺酰胺；]^-(对_甲氧基苯基磺酰胺)；]^-(6-溴萘-2-基)磺酰胺；N画[4-(7-脒基萘-2國基)曱基-3-氧代國3,4國二氬-2H-l,4國苯并P恶。秦画7画基](5-喹啉基磺酰胺)；和>4--曱烷磺酰胺，或涉及含有上述化合物或其药学上可接受的盐作 为活性成分的组合物。此外，本专利技术涉及含有下式的化合物或其药学上可接受的盐的 盐皮质激素受体调节试剂<formula>formula see original document page 22</formula>其中的符号与如上所述相同。而且，本专利技术涉及含有下式的化合物作为活性成分的药学组合物<formula>formula see original document page 23</formula>其中环A是任选具有不同于RH的一个或多个取代基的苯环或任选具有 不同于R11的一个或多个取代基的含氮6元芳族杂环，R"是下式的基团RaaS02NH-， RaaS02NH國CH2-或(Rb)(RC)NS02-，Raa是烷基基团，环烷基基团，任选被一个或两个烷基基团取代的 氨基基团，苯基基团或5-或6-元单环杂芳基基团，Rb和lT相同或不同且各自为氪原子，烷基基团或环烷基基团，R"和R"之一是氢原子，卣素原子或烷基基团,且另一个是氢原子, 烷基基团，烷氧基羰基基团，苯基基团或闺代苯基基团,或R"和R"彼此结合且连同相邻碳原子以形成饱和或不饱和的环状基团(所述环状基 团任选含有选自氧原子、硫原子和氮原子的相同或不同的一个或两个 杂原子)，Xa是氧原子，硫原子，亚甲基基团或式-NH-的基团，ya是下式的基团-c(=o)-， -c(=s;m1-ch(r51)-，R"是氩原子或苯基基团， A—是(a) 苯基(或萘基)基团，任选被选自以下的一个到三个基团取代 面素原子，羟基基团，氰基基团，硝基基团，任选被1-3个卣素原子取 代的烷基基团，羟基烷基基团，酰基氧基烷基基团，任选被1-3个卣素 原子取代的烷氧基基团，烷氧基羰基烷氧基基团，烷基硫代基团，任选 被1-2个卣素原子取代的亚烷基二氧基基团，任选被一个或两个烷基基 团取代的氨基基团，酰基氨基基团，环烷基基团和烷基磺酰基基团；(b) 任选被l-2个选自卣素原子和三面代烷基基团的基本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式［Ⅰ］的化合物，或其药学上可接受的盐： ＊＊＊ ［Ⅰ］ 其中环Ａ是任选地具有不同于Ｒ↑［１］的一个或多个取代基的苯环，或任选地具有不同于Ｒ↑［１］的一个或多个取代基的含氮６元芳族杂环， Ｒ↑［１］是下式的基团：Ｒ↑［ａ］ＳＯ↓［２］ＮＨ－，Ｒ↑［ａ］ＳＯ↓［２］ＮＨ－ＣＨ↓［２］－或（Ｒ↑［ｂ］）（Ｒ↑［ｃ］）ＮＳＯ↓［２］－， Ｒ↑［ａ］是烷基基团，环烷基基团，任选被一个或多个烷基基团取代的氨基基团，任选取代的芳基基团，或任选取代的杂芳基基团， Ｒ↑［ｂ］和Ｒ↑［ｃ］相同或不同且各自为氢原子，烷基基团或环烷基基团， Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］相同或不同且各自为氢原子，卤素原子，任选取代的烷基基团，链烯基基团，羧基基团，烷氧基羰基基团，任选取代的氨基甲酰基基团或任选取代的芳基基团，或Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］二者彼此结合且连同相邻碳原子以形成饱和或不饱和的环状基团（所述环状基团任选含有选自氧原子、硫原子和氮原子的相同或不同的一个或两个杂原子）， Ｘ是氧原子，硫原子，亚甲基基团或下式的基团：－ＮＲ↑［４］－， Ｒ↑［４］是氢原子，烷基基团，任选取代的芳烷基基团或酰基基团， Ｙ是下式的基团：－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｃ（＝Ｓ）－或－ＣＨ（Ｒ↑［５］）－， Ｒ↑［５］是氢原子，烷基基团或任选取代的芳基基团， Ａｒ是任选取代的芳基基团或任选取代的杂芳基基团，和 Ｑ是单键，亚烷基基团或亚链烯基基团， 排除了： Ｎ－（４－苄基－３－氧代－３，４－二氢－２Ｈ－１，４－苯并噁嗪－７－基）（对－甲苯磺酰胺）； Ｎ－［４－（２－氟苄基）－３－氧代－３，４－二氢－２Ｈ－１，４－苯并噁嗪－７－基］［４－（Ｎ－乙酰基氨基）苯磺酰胺］； Ｎ－［４－（４－氟苄基）－３－氧代－３，４－二氢－２Ｈ－１，４－苯并噁嗪－７－基］［４－（Ｎ－乙酰基氨基）苯磺酰胺］； Ｎ－［４－（７－脒基萘－２－基）甲基－３－氧代－３，４－二氢－２Ｈ－１，４－苯并噁嗪－７－基］苯磺酰胺； Ｎ－［４－（７－脒基萘－２－基）甲基－３－氧代－３，４－二氢－２Ｈ－１，４－苯并噁嗪－７－基］（对－甲氧基苯基磺酰胺）； Ｎ－［４－（７－脒基萘－２－基）甲基－３－氧代－３，４－二氢－２Ｈ－１，４－苯并噁嗪－７－基］（６－溴萘－２－基）磺酰胺； Ｎ－［４－（７－脒基萘－２－基）甲基－３－氧代－３，４－二氢－２Ｈ－１，４－苯并噁嗪－７－基］（５－喹啉基磺酰胺）；和 Ｎ－［２，２－二甲基－４－（１－...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：饭岛彻，山元康王，赤塚英则，川口隆行，
申请(专利权)人：田边三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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