本发明专利技术涉及作为黑皮质素－４受体调质的取代的杂芳基哌啶衍生物（Ｉ）。根据结构和立体化学，本发明专利技术的化合物为人黑皮质素－４受体（ＭＣ－４Ｒ）的选择性激动剂或者人黑皮质素－４受体（ＭＣ－４Ｒ）的选择性拮抗物。所述激动剂可用于治疗如肥胖症、糖尿病和性功能障碍的病症和疾病，而拮抗物对治疗如癌症恶病质、肌肉萎缩、食欲缺乏、肌萎缩侧索硬化症（ＡＬＳ）、焦虑和抑郁的病症或疾病有用。通常使用本发明专利技术的化合物可以治疗与调节ＭＣ－４Ｒ有关的所有疾病和病症。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为黑皮质素-4受体调质的取代的杂芳基哌啶衍生物。根据结构和立体化学，本专利技术的化合物为人黑皮质素-4受体(MC-4R)的选择性激动剂或者人黑皮质素-4受体(MC-4R)的选择性拮抗物。所述激动剂可用于治疗如肥胖症、糖尿病和性功能障碍的病症和疾病，而拮抗物对治疗如癌症恶病质、肌肉萎缩、食欲缺乏、肌萎缩侧索硬化症、焦虑和抑郁的病症或疾病有用。通常用本专利技术的化合物可以治疗与调节MC-4R有关的所有疾病和病症。
技术介绍
经由溶蛋白性裂解，黑皮质素(MC)源于阿黑皮素原(POMC)。这些肽(促肾上腺皮质激素(ACTH)、α-促黑素细胞激素(α-MSH)、β-MSH和γ-MSH)的大小在12～39个氨基酸范围内变化。对中枢MC-4R活化最重要的内源激动剂为十三肽α-MSH。已报道，在MC中，α-MSH在脑中用作神经递质或神经调质。MC肽(特别是α-MSH)对包括摄食行为、色素沉着和外分泌机能的生物学功能具有广泛的作用。称作黑皮质素受体(MC-R)的7-跨膜G-蛋白结合的受体的亚科介导α-MSH的生物效应。这些MC-R中的任一种的活化导致刺激cAMP生成。 到此为止，已经识别了MC(MC-1R～MC-5R)的五种不同的受体亚型并且它们在不同的组织中表达。MC-1R最初在黑素细胞中发现。已显示，动物体内的MC-1R的天然产生的无活性的变体通过经由控制酪氨酸酶来控制褐色素向真黑素的转化而导致色素沉着的改变和随后的更浅的表皮颜色。从这些和其它的研究中，显而易见的是，MC-1R是黑色素生成和动物的表皮颜色以及人的肤色的重要调节剂。 MC-2R在表现ACTH受体的肾上腺中被表达。MC-2R不是α-MSH的受体，而是促肾上腺皮质激素I(ACTH I)的受体。 MC-3R在脑(主要位于下丘脑中)和周缘组织(如肠和胎盘)中被表达，并且失效研究已揭示MC-3R可能是造成摄食行为、体重和产热的改变形成的原因。 MC-4R主要在脑中被表达。压倒性的数据支持MC-4R对能量体内稳态的作用。在动物中MC-4R的遗传剔除和药理处理已显示激活MC-4R引起体重减轻，而对抗MC-4R引起体重增加(A.Kask等人，″Selective antagonist forthe melanocortin-4receptor(HS014)increasesfree in free-feeding rats，″Biochem.Biophys.Res.Commun.，24590-93(1998))。 MC-5R无所不在地在包括白脂肪、胎盘的许多周缘组织中被表达，并且还在脑中观察到了低水平的表达。然而，它的表达最主要在外分泌腺中。该受体在小鼠中的遗传剔除导致外分泌腺功能的调节改变，造成水排斥(waterrepulsion)和体温调节的变化。MC-5R剔除小鼠还显示了减少的皮脂腺脂质生成(Chen等人，Cell，91789-798(1997))。 人们已将注意力集中在MC-3R和MC-4R调质的研究和它们对治疗体重紊乱(如肥胖症和食欲缺乏)的用途。然而，证据显示，MC肽除了其对调节色素沉着、摄食行为和外分泌机能的作用之外，还具有强有力的生理效应。特别是，最近已显示，α-MSH同时对急性和慢性类型的炎症(包括炎性肠病、肾缺血/再灌注损伤和内毒素诱发的肝炎)引起强有力的抗炎作用。在这些模型中施用α-MSH致使炎症介导的组织损伤基本减少、白细胞浸润显著下降以及细胞因子和其它介质提高的水平急剧下降至接近基线水平。最近的研究已显示，MC-1R介导α-MSH的抗炎作用。MC-1R的激动致使抗炎反应的机制很可能是通过促炎转录激活子(NF-κB)的抑制作用。NF-κB是促炎级联的关键成分，并且其活化是起始许多炎性疾病的重要事件。此外，α-MSH的抗炎作用可以部分地由MC-3R和/或MC-5R的激动而介导。 尽管已经有人提出证据，MC-4R信号对介导摄食行为是重要的(S.Q.Giraudo等人，″Feeding effects of hypothalamic injection of melanocortin-4receptor ligands，″Brain Research，80302-306(1998))，但是还没有确定可以针对肥胖控制的具体的单个MC-R。MC-R与肥胖症有关的进一步的证据包括 1)异位表达MC-1R、MC-3R和MC-4R的拮抗物的刺豚鼠(Avy)小鼠是肥胖的，说明阻断这三种MC-R的作用可导致摄食过量和代谢紊乱；2)MC-4R剔除小鼠(D.Huszar等人，Cell，88131-141(1997))重演刺豚鼠小鼠的表型并且这些小鼠是肥胖的；3)在几种动物喂养模型(NPY，ob/ob，刺豚鼠，禁食)中，啮齿动物脑室内(ICV)注射环七肽促黑素抑制素II(MT-II)(非选择性MC-1R、MC-3R、MC-4R和MC-5R激动剂)减少食物摄入，而ICV注射SHU-9119(MC-3R和4R拮抗物；MC-1R和MC-5R激动剂)逆转这种作用并且可以诱导摄食过量；4)已报道用α-NDP-MSH衍生物(HP-228)对Zucker肥胖大鼠进行的长期腹膜内治疗激活MC-1R、MC-3R、MC-4R和MC-5R并且在12周的时间段内减少食物摄入和体重增加(I.Corcos等人，″HP-228 is a potent agonistof melanocortin receptor-4 and significantly attenuates obesity and diabetes inZucker fatty rats”，Society for Neuroscience Abstracts，23673(1997))。 MC-4R对其它生理功能也起作用，即控制理毛行为、勃起和血压。勃起机能障碍指的是不能完成满足成功性交所需要的阴茎的勃起的需治疗的状态。术语″阳萎″通常用来描述这种普遍的状态。已发现，合成的黑皮质素受体激动剂促使具有精神性勃起机能障碍的男人勃起(H.Wessells等人，″Synthetic Melanotropic Peptide Initiates Erections in Men With PsychogenicErectile DysfunctionDouble-Blind，Placebo Controlled Crossover Study″，J.Urol.，160389-393，(1998))。脑部黑皮质素受体的活化引起性唤起的正常刺激。在WO 00/74679中详述了MC-R与男性和/或女性性功能障碍有关的证据。 糖尿病是由于哺乳动物将葡萄糖转化成用于储存在肌肉和肝脏细胞中的糖原的能力下降而使哺乳动物调节血液中的葡萄糖水平的能力受损的疾病。在I型糖尿病中，这种储存葡萄糖的能力的下降是由胰岛素生成的减少造成的。″II型糖尿病″或″非胰岛素依赖性糖尿病″(NIDDM)是糖尿病的一种形式，其是由于对胰岛素刺激和在主要的胰岛素敏感组织、肌肉、肝脏和脂肪组织中对葡萄糖和脂类代谢的调节作用的完全抵抗。这种对胰岛素应答性的抵抗导致葡萄糖摄取、氧化和在肌肉中储存的胰岛素活化不足以及脂肪组织中的脂解和肝脏中葡萄糖生成本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种根据通式（Ⅰ）的化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物和药学上可接受的盐 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ↑［１］为－Ｎ（Ｒ↑［１０］）－（Ｃ（Ｒ↑［６］）↓［２］）↓［ｍ］－Ｔ， －（Ｃ（Ｒ↑［６］）↓［２］）↓［ｌ］－Ｔ，或 －Ｏ－（Ｃ（Ｒ↑［６］）↓［２］）↓［ｍ］－Ｔ； Ｒ↑［６］独立地选自 Ｈ， Ｆ， ＯＨ， ＯＣＨ↓［３］， Ｃ↓［１－６］烷基，非必需地用选自卤素、ＣＮ、ＯＨ和ＯＣＨ↓［３］中的１～３种取代基取代，和 Ｃ↓［３ｌ， ＣＨ↓［３］， ＯＣＨ↓［３］，和 ＣＦ↓［３］； Ｒ↑［３］为 Ｈ， Ｃｌ， Ｆ，或 ＣＨ↓［３］； Ｒ↑［４］为Ｃｌ， Ｆ或 ＣＨ↓［３］； Ｒ↑［５］为 ＊＊＊ 吗啉，非必需地用１～３个相同或不同的取代基Ｒ↑［１４］取代， ４～７元饱和或部分不饱和的杂环，环中含有一个氮原子和非必需地选自Ｏ、Ｎ和Ｓ中的另外的杂原子，其中，该杂环非必需地用１～４个相同或不同的取代基Ｒ↑［１１］取代，或 ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］； Ｒ↑［１４］为Ｃ↓［１－６］烷基， Ｃ↓［１－６］亚烷基－Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基， Ｃ↓［１－６］亚烷基－ＯＨ， Ｃ↓［１－６］亚烷基－ＮＨ↓［２］， Ｃ↓［１－６］亚烷基－ＮＨ－Ｃ↓［１－６］烷基，或 Ｃ↓［１－６］亚烷基－Ｎ（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］； Ｒ↑［１５］为Ｈ或 Ｃ↓［１－６］烷基； ｌ为０、１、２、３或４； ｍ为０、１、２、３或４； ｏ为０、１或２； ｐ为０、１、２、３或４； ｒ为０、１、２、３或４； ｓ为１或２以及 ｔ为０或１。－６］环烷基，非必需地用选自卤素、ＣＮ、ＯＨ和ＯＣＨ↓［３］中的１～３种取代基取代； Ｔ为ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］， ＊＊＊ Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］彼此独立地选自 Ｈ， Ｃ↓［１－６］烷基， Ｃ↓［２－６］烯基， Ｃ↓［２－６］炔基，和 Ｃ↓［２－６］亚烷基－Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基， 其中，各烷基、烯基和炔基非必需地用一个或多个卤素原子、ＣＮ或ＯＨ取代； Ｒ↑［９］独立地选自 卤素， ＣＮ， ＯＨ， Ｃ↓［１－６］烷基，非必需地用选自卤素、ＣＮ和ＯＨ中的１～３种取代基取代，和 Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基，非必需地用选自卤素、ＣＮ和ＯＨ中的１～３种取代基取代， Ｃ↓［１－６］亚烷基－Ｏ－Ｃ↓...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：马尔科埃内布尔，霍尔格赫茨纳，米夏埃多泽贝特，菲利普魏尔曼，索尼娅诺德霍夫，阿希姆福伊尔，霍尔格德佩，埃尔韦西恩特，米罗斯拉夫特里内克，克里斯蒂安鲁姆伊，
申请(专利权)人：桑赛拉制药瑞士股份公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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