【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】黑皮质素受体配体的药物组合物专利技术背景本专利技术涉及对含有为一种或更多种黑皮质素受体(MC-R)配体的肽或其可药用盐的组合物的改进、制备该组合物的方法，以及利用该组合物治疗哺乳动物的方法。具体而言，本专利技术涉及含有黑皮质素受体亚型4 (MC4-R)配体Ac-Arg-环(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2双羟萘酸盐的药物组合物，并且其中，在皮下或肌肉内给个体施用之后，所述肽在生理PH下形成慢慢溶解并释放到体液和血流中的储库。本专利技术可进一步包含平均分子量小于1000的有机成分，例如二甲基乙酰胺(DMA)或聚乙二醇(PEG)。黑皮质素是通过对原激素原阿片黑皮质素原(P0MC;长度为131个氨基酸)进行翻译后加工而形成的调节肽家族。POMC被加工成三类激素黑皮质素、促肾上腺皮质激素和各种内啡肽(例如促脂解素)(Cone,等人，Recent Prog. Horm. Res. ,51 :287-317, (1996) ；Cone 等人，Ann. N. Y. Acad. Sci.，31 :342-363, (1993))。已发现黑皮质...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.11.16 US 61/281,360中。(I)在一个方面中，本发明涉及溶液、凝胶或半固体或混悬液的药物组合物，其包含用作一种或多种黑皮质素受体配体的肽或其可药用盐，其中所述肽在皮下或肌肉内给个体施用之后形成贮库。(2)根据段落I的药物组合物，其中所述溶液中的所述肽在施用之后在注射部位形成贮库，慢慢溶解并释放到体液和血流中，并且其中所述溶液是纯的水溶液、纯的有机溶液、含有有机成分的水溶液、含有无机成分的水溶液、或含有有机和无机成分的水溶液。(3)根据段落I或段落2的药物组合物，其中所述肽是实施例1，即Ac-Arg-环(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2。(4)根据前述段落中任意一项的药物组合物，其中所述肽是双羟萘酸盐形式。(5)根据前述段落中任意一项的药物组合物，其进一步包含提高所述肽在水溶液中的溶解度或降低凝胶或半固体的粘度的有机成分。(6)根据段落5的药物组合物，其中所述有机成分是有机聚合物、醇、DMSO、DMF或DMA。(7)根据段落6的药物组合物，其中所述有机聚合物是PEG。(8)根据段落7的药物组合物，其中所述PEG的平均分子量为约200至约10，000。(9)根据段落8的药物组合物，其中所述肽溶解在PEG200或PEG400的水溶液中，其中PEG与水的体积体积比为约I : 99至约99 I。(10)根据段落9的药物组合物，其中所述肽溶解在PEG200或PEG400的水溶液中，其中PEG与水的体积体积比为约I : 9至约1:1。(11)根据段落6的药物组合物，其中所述醇是乙醇或异丙醇。(12)根据前述段落中任意一项的药物组合物，其中所述肽的重量体积浓度为约O. lmg/mL 至约 600mg/mL。(13)根据前述段落中任意一项的药物组合物，其中所述组合物的pH为约3. O至约8. O。(14)根据段落13的药物组合物,其中所述Arg-环(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2双羟萘酸盐溶解在PEG400/水溶液中，其中PEG400与水的体积体积比为约I 1，并且其中所述肽的重量体积浓度为约200mg/mL。(15)根据段落13的药物组合物,其中所述Arg-环(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2双羟萘酸盐溶解在PEG200/水溶液中，其中PEG200与水的体积体积比为约I 1，并且其中所述肽的重量体积浓度为约200mg/mL。(16)根据段落13的药物组合物,其中所述Arg-环(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2双羟萘酸盐溶解在PEG400/PBS溶液中，其中PEG400与PBS的体积体积比为约I : 1，并且其中所述肽的重量体积浓度为约300mg/mL。(17)根据段落13的药物组合物,其中所述Arg-环(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2双羟萘酸盐溶解在PEG400/盐水溶液中，其中PEG400与盐水的体积体积比为约I : 1，并且其中所述肽的重量体积浓度为约300mg/mL。(18)根据前述段落中任意一项的药物组合物，其进一步包含防腐剂。[0034](19)根据段落18的药物组合物，其中所述防腐剂选自间甲酚、苯酚、苯甲醇和尼泊金甲酯。(20)根据段落19的药物组合物，其中所述防腐剂的存在浓度为约O. Olmg/mL至约lOOmg/mL。(21)根据前述段落中任意一项的药物组合物，其进一步包含等张剂。(22)根据段落21的药物组合物，其中所述等张剂的存在浓度为约O. Olmg/mL至约lOOmg/mL。(23)根据前述段落中任意一项的药物组合物，其进一步包含稳定剂。(24)根据段落23的药物组合物，其中所述稳定剂选自咪唑、精氨酸和组氨酸。(25)根据前述段落中任意一项的药物组合物，其进一步包含表面活性剂。(26)根据前述段落中任意一项的药物组合物，其进一步包含螯合剂。(27)根据前述段落中任意一项的药物组合物，其进一步包含缓冲剂。(28)根据段落27的药物组合物，其中所述缓冲剂选自Tris、醋酸铵、醋酸钠、甘氨酸、天冬氨酸和Bis-Tris。(29)根据前述段落中任意一项的药物组合物，其进一步包含二价金属。(30)根据段落29的药物组合物，其中所述二价金属是锌。(31)根据前述段落中任意一项的药物组合物，其中所述溶液是澄清的溶液。虽然本发明的优选实施方案是针对实施例I,即Ac-Arg-环(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys) -NH2,其为MCR-R的配体，但是本发明决不限于实施例I。本发明的肽包括例如所有那些用作一种或多种黑皮质素受体的配体的肽，如本申请人自己先前的国际公开号TO2007/008704、W02008/147556和W02008/156677中所公开的。将这些出版物以相同程度并入本文作为参考，如同每个独立的出版物的公开内容是本文明确提供的那样。也可有利地利用来自这些出版物的下述化合物构建本发明的药物组合物实施例2 :Ac-D_Arg-环(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;实施例3 :Ac_Tyr-Arg-环(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 ；实施例4 :Ac_Tyr-D-Arg-环(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 ；和实施例5:乙内酸服(Arg-Gly)-环(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys) _NH2。附图简述图IA和图IB分别显示给Sprague-Dawley大鼠单次皮下施用剂量为2. 5mg/kg体重的溶解在50% PEG400和50%水(v/v)的溶剂中的含200mg/mL(20% w/v)实施例I的双羟萘酸盐的制剂后获得的正常刻度和对数刻度的药代动力学特性的整个时间段图(平均值)。图2A和图2B分别显示给Sprague-Dawley大鼠单次皮下施用剂量为2. 5mg/kg体重的溶解在50% PEG200和50%水(v/v)的溶剂中的含200mg/mL(20% w/v)实施例I的双羟萘酸盐的制剂后获得的正常刻度和对数刻度的药代动力学特性的整个时间段图(平均值)。图3A和图3B分别显示给Sprague-Dawley大鼠单次皮下施用剂量为3. 75mg/kg体重的溶解在50% PEG400和50% PBS (v/v)的溶剂中的含300mg/mL(30% w/v)实施例I的双羟萘酸盐的制剂后获得的正常刻度和对数刻度的药代动力学特性的整个时间段图(平均值)。图4A和图4B分别显示给Sprague-Dawley大鼠单次皮下施用剂量为3. 75mg/kg体重...
【专利技术属性】
技术研发人员：Z·X·董，J·张，
申请(专利权)人：益普生制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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