本发明专利技术公开了整合素αMβ2的拮抗剂在制备治疗血小板数量相关疾病的药物中的应用。所述的血小板数量相关疾病包括原发性或继发性血小板减少症、原发性或继发性血小板增多症。所述的整合素αMβ2的拮抗剂为抗整合素αMβ2的抗体、整合素αMβ2的氨基酸序列多肽和寡肽、整合素αMβ2的氨基酸序列多肽和寡肽的衍生物及类似物、整合素αMβ2的小分子化合物拮抗剂。本发明专利技术首次提出整合素αMβ2的拮抗剂在制备治疗血小板数量相关疾病药物中的应用。
【技术实现步骤摘要】
整合素α μ β 2的拮抗剂在制备治疗血小板数量相关疾病的药物中的应用
本专利技术涉及药物领域，具体涉及整合素a Μ β 2的拮抗剂在制备治疗血小板数量相关疾病的药物中的应用。
技术介绍
临床上各种因素导致的血小板数量异常会引起相关疾病，如原发性或继发性血小板增多症、原发性或继发性血小板减少，包括免疫性血小板减少症等。血小板增多症是一种原因不明的异常增生伴血小板持续增多为主的骨髓增生性疾病，其临床特点为多见于40岁以上的成年人、常伴有自发性皮肤黏膜出血，反复发作、可以有血栓形成、脾肿大、血小板持久性明显增多，病因不明。该病的出血机理可能与血小板功能障碍或纤维蛋白溶解增强有关。按照欧美5国对原发性血小板增多症的流行病学调查，发病率为0.59/10 万~2.53/10 万，近 20 年来，发病率增加了 3.2 倍(Johansson P.Epidemiologyof the myeloproliferative disorders polycytothemia vera and essentialthrombocythemia.Sem Thromb Haemost，2006，32:171-173)。在血小板减少症中免疫性血小板减少性紫癜(immune thrombocytopenia, ITP)是临床常见的出血性疾病,约占出血性疾病总数的30% (侯明，戴克胜，彭军，主编，《血小板疾病》，第二版，科技文献出版社，2012年，142页)。研究表明ITP是一种自身免疫性疾病，该病的发生是由于体内产生抗巨核细胞或血小板的自身抗体，其中抗血小板的抗体主要由抗血小板膜糖蛋白glycoprotein (GP) Ib-1X-V和GPIIb/IIIa的两大类抗体组成(MichelleLee Webster, Ebrahim Sayeh,Min Crow, Pingguo Chen, Bernhard Nieswandt,JohnFreedman, and Heyu N1.Relative efficacy of intravenous immunoglobulin G inameliorating thrombocytopenia induced by antiplatelet GPIIbIIIa versus GPIb aantibodies.Blood, 2006108:943-946)。两大类抗体与病人体内血小板结合后，主要通过抗体的Fe端与人体内的网状内皮系统(reticuloendothelial system, RES)结合,导致血小板被脾脏等器官清除。虽然，近年来，ITP的发病机制研究取得了一系列的进展，在体液免疫机制方面提出了自身抗体介导的巨核细胞数量和质量异常。在细胞免疫机制方面提出了细胞毒T细胞直接溶解血小板的理论，但是，关于ITP的确切发病机理尚未明确。由于发病机理尚未弄明确，因此，尚无根治的方法。美国ITP指南建议血小板低于20~30 X 109/L或低于50 X 109/L合并明显皮肤黏膜出血以及有出血危险因素者接受治疗。目前主要的治疗策略是抑制抗体的产生和血小板的破坏，促进血小板的产生，包括各种免疫抑制剂、切除脾脏，促血小板生成等。治疗的目的是使患者血小板计数提高到安全水平，降低病死率。当前的治疗药物主要为造血因子血小板生成素、白介素-11和免疫干预的糖皮质激素、单克隆抗体等，然而上述各种治疗药物各自具有各自的局限性，如ITP常用治疗药物重组人血小板生成素(rhTPO)存在血栓、骨髓纤维化、静脉堵塞等潜在副作用；静脉内注射免疫球蛋白(IVIG)适用于难治性或需紧急治疗ITP患者，副作用轻，使用无限制，但由于其作用时间短，价格昂贵，限制了临床应用(Beardsley DS, Ertem M.Plateletautoantibodies in immune thrombocytopenic purpura.Transfus Sc1.1998 ；19:237-244)。因此找到一种有效治疗血小板数量相关疾病的药物是临床医学凾待解决的问题。整合素是多种细胞外基质成分的受体，广泛存在于细胞表面，是一个相当大的受体家族。整合素一般都是由一条α链和一条β链经非共价键连接组成的异源二聚体。α亚基胞外的氨基端为7个同源的重复序列，形成7个β片层，折叠成一个螺旋桨样的结构。整合素家族中至少有16种α亚单位和8种β亚单位，按β亚单位的不同可将整合素家族分为8个组，其中a MP2(Mac-l，⑶llb/tD18，C3R)属于β 2亚家族，主要分布于白细胞，是一类重要的白细胞黏附因子，参与白细胞(如中性粒细胞)与内皮细胞等之间的黏附，介导白细胞功能，以往被公认为在炎症反应、免疫反应等方面起关键作用。Mac-1的α亚基胞外的氨基端为7个同源的重复序列，形成7个β片层，折叠成一个螺旋桨样的结构，7个β片层分别被命名为W1-7，在W2和W3之间有一段约200个氨基酸残基的插入序列，被称为I结构域，它在识 别许多蛋白配体及非蛋白配体中起关键作用(杨华艳，2007学位论文，用原子力学显微镜测量Mac-1和ICAM-1单分子相互作用力)，I结构域是Mac-1与其绝大多数配体(包括ICAM-1)结合的部位。I结构域晶体结构已经被解析，呈小G蛋白样的折叠，由7个α螺旋围绕中央一个β折叠组成。在结构域的顶部是一个金属离子依赖的粘附位点(metal ion-dependent adhesion site, MIDAS),是I结构域结合配体的部位所在。目前已经发现I结构域晶体有两种构象存在，分别被称为“开放”构象和“关闭”构象。重组αΜβ2Ι结构域经胰酶酶解后肽段的凡见附图1(侯晓敏、袁彩，彭奇等，整合素α μ β 21结构域的基因合成和蛋白表达，《生物技术通讯》，2009，20 (I): 8-11)。整合素α μ β 2的拮抗剂是指抑制整合素α μ β 2功能的物质，一般包括抗整合素αΜβ2的抗体、整合素α Μ β 2的氨基酸序列多肽和寡肽、整合素α μ β 2的氨基酸序列多肽和寡肽的衍生物及类似物、整合素α μ β 2的小分子化合物拮抗剂，其结构可以是抗体、肽和小分子化合物，整合素α μ β 2的拮抗剂原先通常用来研究整合素α μ β 2的生物学性质。
技术实现思路
本专利技术目的是提供整合素α M β 2的拮抗剂在制备治疗血小板数量相关疾病的药物中的应用。所述的整合素α 的拮抗剂为抗整合素αΜβ2的抗体、整合素α Μ β 2的氨基酸序列多肽和寡肽、整合素α Μβ2的氨基酸序列多肽和寡肽的衍生物及类似物、整合素α Μβ2的小分子化合物拮抗剂。根据本专利技术，所述的整合素α Μ β 2的氨基酸序列多肽和寡肽是基于整合素α μ β 2的氨基酸序列所合成的各种多肽或寡肽。根据本专利技术，所述的α Μβ2的氨基酸序列多肽和寡肽的衍生物、类似物为基于整合素α Μβ2的氨基酸序列所合成的各种多肽或寡肽的衍生物、类似物。他们在序列和空间结构上与α μ β 2的氨基酸序列多肽和寡肽非常接近的一类化合物，由于序列和空间结构的相似性，其在生物体内可以发挥与α μ β 2的氨基酸序列多肽和寡肽相同的作用。根据本专利技术，所述的整合素α Μ β 2的小分子化本文档来自技高网...
【技术保护点】
整合素αMβ2的拮抗剂在制备治疗血小板数量相关疾病药物中的应用。
【技术特征摘要】
1.整合素αΜβ2的拮抗剂在制备治疗血小板数量相关疾病药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于:所述的整合素αΜβ2的拮抗剂为抗整合素α Μβ 2的抗体、整合素α Μβ 2的氨基酸序列多肽和寡肽、整合素α Μβ 2的氨基酸序列多肽和寡肽的衍生物及类似物、整合素αΜβ 2的小分子化合物拮抗剂。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于:所述的抗整合素^*^2的抗体是具有抗整合素αΜβ2*疫反应特征的单克隆抗体。4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于:所述的整合素αΜβ2的氨基酸序列多肽和寡肽是基于整合素αΜβ2的氨基酸序列所合成的各种多肽或寡肽。5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于:所述的整合...
【专利技术属性】
技术研发人员：戴克胜，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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