抗体制剂制造技术

本发明专利技术描述了VLA-4结合抗体的制剂。

【技术实现步骤摘要】
抗体制剂本申请是申请日为2008年6月13日，申请号为200880102434.5 (国际申请号为PCT/US2008/066928)，名称为“抗体制剂”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2007年6月14日提交的序号为60/944，076的美国临时申请的优先权,其全部内容通过引用并入本文。背景多发性硬化症(MS)为中枢神经系统最常见疾病中的一种。现今全世界超过2，500，000个人患有MS。概述本专利技术部分是基于对含有高浓度VLA-4结合抗体的制剂的开发。一些实施方案适于通过皮下(SC)或肌肉内(IM)递送来递送至受治疗者，诸如人类，例如人类患者。制剂例如当稀释于可接受的 输注基质(诸如生理盐水)中时亦适于静脉内(IV)施用。举例而言，VLA-4结合抗体可为那他珠单抗(natalizumab),且抗体浓度介于约120mg/mL至约190mg/mL的范围内。制剂对炎性、免疫或自体免疫病症提供治疗作用。举例而言，制剂可对中枢神经系统(CNS)炎性病症，诸如多发性硬化症(MS)提供治疗作用。一方面，本专利技术特征为含水药物组合物，诸如稳定含水药物组合物，其含有浓度为约 120mg/mL 至约 190mg/mL (例如浓度为约 135mg/mL,约 140mg/mL,约 150mg/mL,约 160mg/mL或约165mg/mL)的VLA-4结合抗体,及具有约pH5.5至约pH6.5的磷酸盐缓冲液。在一些实施方案中，VLA-4抗体浓度为约130mg/mL至约180mg/mL或约140mg/mL至约160mg/mL。在一实施方案中，VLA-4抗体浓度大于约150mg/mL,例如其在大于约150mg/mL至约190mg/mL的范围内。在一实施方案中，VLA-4抗体浓度为约150mg/mL。在一实施方案中，VLA-4结合抗体为人源化单克隆抗体，诸如那他珠单抗。在另一实施方案中，VLA-4结合抗体为那他珠单抗的变体。举例而言，在一些实施方案中，抗体的轻链可变区具有与那他珠单抗的轻链可变区拥有一或多个氨基酸残基但不多于2、3、4、5或6个氨基酸残基的差异的氨基酸序列，且/或重链可变区具有与那他珠单抗的重链可变区拥有一或多个氨基酸残基但不多于2、3、4、5或6个氨基酸残基的差异的氨基酸序列。在一些实施方案中，一些或所有差异均为保守性变化。在另一实施方案中，VLA-4结合抗体拥有具有美国专利第5，840，299号(其以引用的方式并入本文中)中SEQ ID N0:7氨基酸序列的轻链可变区及具有美国专利第5，840，299号中SEQ ID NO: 11氨基酸序列的重链可变区之一或两者。在其它实施方案中，VLA-4抗体为这些抗体之一的变体。举例而言，在一些实施方案中，轻链可变区具有与美国专利第5，840，299号中SEQ IDNO: 7的序列拥有一或多个氨基酸残基但不多于2、3、4、5或6个氨基酸残基的差异的氨基酸序列，且/或重链可变区具有与由美国专利第5，840，299号中的SEQ ID NO: 11所定义的序列拥有一或多个氨基酸残基但不多于2、3、4、5或6个氨基酸残基的差异的氨基酸序列。在又一实施方案中，VLA-4结合抗体具有表1-1中SEQ ID NO:1的轻链氨基酸序列及表1-2中SEQ ID NO: 2的重链氨基酸序列之一或两者。在其它实施方案中，VLA-4抗体为这些抗体之一的变体。举例而言，在一些实施方案中，抗体的轻链具有与SEQ ID NO:1的序列拥有一或多个氨基酸残基但不多于2、3、4、5或6个氨基酸残基的差异的氨基酸序列，且/或抗体的重链具有与SEQ ID NO:2的序列拥有一或多个氨基酸残基但不多于2、3、4、5或6个氨基酸残基的差异的氨基酸序列。如用于本上下文中的氨基酸序列的“差异”指氨基酸同一性差异(例如，以不同氨基酸取代上文所提及的SEQ ID N0:7或11中的氨基酸)或缺失或插入。差异可位于例如框架区、CDR、铰链区或恒定区。差异可在蛋白质序列的内部或末端。在一些实施方案中，与所述序列相比，一些或所有差异均为保守性变化。在某些实施方案中，组合物的pH值为约6.0±0.5(例如，约5.0±0.5，约6.0±0.5，约7.0±0.5)，且磷酸盐缓冲液组合物在约5mM与约30mM之间(例如，约10mM，约15mM,约20mM，约25mM)。在另一实施方案中，组合物还包含浓度在约IOOmM与约200mM(例如，约120mM、140mM、160mM、180mM)之间的盐，诸如氯化钠。在另一实施方案中，组合物包含L-精氨酸盐酸盐或甘油。在另一实施方案中，组合物含有浓度为约200mM至约300mM(例如，约220mM、240mM、260mM、280mM)的氨基酸，诸如甘氨酸。在另一实施方案中，组合物含有约 0.001%至约 2.0%、约 0.004%至约 0.4%、约 0.008%至约 0.2%、约 0.02%至约 0.08%(w/v)(例如，约 0.01 %、约 0.02%、约 0.03%、约 0.04%、约 0.05%、约 0.06%、约 0.07%,约1%、约1.5% )的 量的药学上可接受的赋形剂，诸如表面活性剂，诸如聚山梨酯80。在某些实施方案中，组合物包括甘油，且基本不含L-精氨酸盐酸盐或氯化钠。在其它实施方案中，组合物包括L-精氨酸盐酸盐，但基本无甘油或氯化钠(除来自磷酸盐缓冲液及L-精氨酸盐酸盐中的以外)。在其它实施方案中，组合物包括氯化钠，但基本无甘油或L-精氨酸盐酸盐。在一些实施方案中，抗体制剂包括组氨酸缓冲液，例如代替磷酸盐缓冲液，且组氨酸缓冲液为约PH5至约pH7(例如，约ρΗ5.5±0.5、ρΗ6±0.5或ρΗ6.5±0.5)。组氨酸缓冲液组合物是在约IOmM与约30mM之间(例如，约15mM、约20mM、约25mM)。组氨酸缓冲液制剂亦包括约200mM至约300mM甘油(例如，约240mM、约250mM、约260mM、约270mM、约280mM甘油)及约 0.001%至约 2.0% (w/v)(例如，约 0.02%、约 0.03%、约 0.04%、约 0.05%、约0.06%、约0.07%、约I %、约1.5% )的聚山梨酯80。组氨酸制剂任选地包括约5mM至约15mM的L-甲硫氨酸(例如，约IOmM的L-甲硫氨酸)。在一实施方案中，为本文特征的组合物含有140mg/mL至160mg/mL那他珠单抗、5mM至15mM磷酸钠缓冲液、130mM至150mM氯化钠及0.01 %至0.1 % (w/v)聚山梨酯80,pH值为6±0.5。在另一实施方案中，组合物含有140mg/mL至160mg/mL那他珠单抗、5mM至15mM磷酸钠缓冲液、250mM至300mM甘油及0.01%至0.1% (w/v)聚山梨酯80，pH值为6±0.5。在又一实施方案中，组合物含有140mg/mL至160mg/mL那他珠单抗、5mM至15mM磷酸钠缓冲液、150mM至170mM L-精氨酸盐酸盐及0.01 %至0.1 % (w/v)聚山梨酯80，pH值为 6±0.5。在一实施方案中，为本文特征的组合物为液体。在另一实施方案中，组合物在约2°C至约8°C (例如约5°C )的温度下稳本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于皮下或肌肉内递送的含水药物组合物，其包含浓度120mg/mL至190mg/mL的那他珠单抗，50mM至200mM氯化钠、0.01％w/v至0.12％w/v聚山梨酯80，1mM至100mM磷酸钠缓冲液，pH为6±1.0。

【技术特征摘要】
2007.06.14 US 60/944,0761.一种用于皮下或肌肉内递送的含水药物组合物，其包含浓度120mg/mL至190mg/mL的那他珠单抗，50mM至200mM氯化钠、0.01 % w/v至0.12% w/v聚山梨酯80, ImM至IOOmM磷酸钠缓冲液，PH为6± 1.0。2.如权利要求1所述的组合物,其包含约IOmM的磷酸钠缓冲液。3.如权利要求1或2所述的组合物，其包含140mM氯化钠。4.如权利要求1-3之一所述的组合物，其包含约0.04% (w/v)的聚山梨酯80。5.如权利要求1-3之一所述的组合物，其包含约0.02% (w/v)的聚山梨酯80。6.如权利要求1-5之一所述的组合物，其中所述组合物的pH为约6±0.5。7.稳定的用于皮下或肌肉内递送给患者的含水药物组合物，包含约150mg/mL那他珠单抗，约IOmM磷酸钠缓冲液,约140mM氯化钠，以及约0.04% (w/v)聚山梨酯80, pH值为约 6.0±0.58.权利要求1-7之一的组合物，其中所述组合物在约2°C至约8°C的温度下稳定至少12个月。9.权利要求1-7之一的组合物，其中所述组合物在约2°C至约8°C的温度下稳定至少24个月。10.如权利要求1-7之一所述的组合物，其中所述组合物按照方案施用。11.如权利要求1-7之一所述的组合物，其用于治疗炎性病症、免疫病症、或自体免疫病症。12.如权利要求1-7之一所述的组合物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：凯文马洛尼，
申请(专利权)人：比奥根艾迪克MA公司，
类型：发明
国别省市：美国;US