一种亲水性聚酯及其嵌段共聚物制造技术

本发明专利技术属于高分子和生物医学材料领域，涉及一种聚合物、含有所述聚合物链段的嵌段共聚物，制备所述聚合物和嵌段共聚物的方法，由所述嵌段共聚物制备得到的胶束粒子或囊泡粒子，含有所述聚合物、嵌段共聚物、胶束粒子和/或囊泡粒子的组合物。本发明专利技术提供的聚合物可作为新型生物医学材料，应用于药物制剂、免疫制剂或基因递送试剂等领域。

Hydrophilic polyester and block copolymer thereof

The invention belongs to the field of polymer and biomedical materials, relates to a polymer block copolymer, comprising the polymer chain segment, the preparation method of polymer and copolymer, prepared by the block copolymer micelles or vesicles of particle particle, comprising the polymer, block copolymers, micelle the particles and / or vesicle particle composition. The polymer provided by the invention can be used as a novel biomedical material and is used in the fields of pharmaceutical preparations, immune preparations or gene delivery reagents.

【技术实现步骤摘要】
一种亲水性聚酯及其嵌段共聚物
本专利技术属于高分子和生物医学材料领域，涉及一种聚合物、含有所述聚合物链段的嵌段共聚物，制备所述聚合物和嵌段共聚物的方法，由所述嵌段共聚物制备得到的胶束粒子或囊泡粒子，含有所述聚合物、嵌段共聚物、胶束粒子和/或囊泡粒子的组合物。本专利技术提供的聚合物可作为新型生物医学材料，应用于药物制剂、免疫制剂或基因递送试剂等领域。
技术介绍
脂肪族聚酯类材料，由于具有良好的生物相容性以及可生物降解性，是一类非常有价值的生物医学材料。但是，脂肪族聚酯的亲水性不好，影响、限制了其在生物医学材料领域更为广泛的应用。另一方面，聚乙二醇(PEG)由于具有优良的亲水性，同时具有高度生物相容性和生物惰性，并且没有免疫原性，已作为一种重要的医用辅料，广泛应用于生物医学的各个领域。特别地，聚乙二醇可有效提高药物的体内循环时间以及稳定性，可用作有效性的药物输送材料，被广泛用于蛋白质、多肽、DNA、RNA以及小分子药物的输送，在药物输送领域发挥着关键作用。然而，随着基于聚乙二醇的药物输送系统的广泛使用，聚乙二醇的一些潜在的缺点和不足也逐渐引起了人们越来越多的关注。由于聚乙二醇的聚醚结构，其最重要的一个缺点是其固有的不可生物降解性。较低聚合度的PEG可以通过肾脏途径排出体外，而较高聚合度的聚乙二醇通过肾脏的清除速率显著降低，将会在人体内积累。因此，需要一种生物医学材料，其兼具聚乙二醇的生物相容性和亲水性，以及聚酯的可生物降解性。中国专利ZL201310169131.8公开了一种制备聚酯的方法，所述方法通过引入亲水性基团，对δ-戊内酯类化合物进行功能修饰，并通过对该化合物进行可控开环聚合得到聚酯。该方法所制得的聚酯虽然与聚乙二醇相比，具有可生物降解性，但是其亲水性并不十分理想，在水中的溶解度仅为10-20mg/mL，由其制得的两亲性嵌段共聚物无法在溶液中形成稳定的胶束或囊泡。
技术实现思路
在本专利技术中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所涉及的实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的常规步骤。同时，为了更好地理解本专利技术，下面提供相关术语的定义和解释。如本文中使用的，术语“胶束粒子”是指两亲性分子(例如两亲性嵌段共聚物)在溶剂(例如，水)中，当其浓度超过某一临界值时，由于疏溶剂部分(例如，疏水部分)或亲溶剂部分(例如，亲水部分)相互吸引，而形成的具有实心核-壳结构的组合体，其核由分子的疏溶剂部分(例如，疏水部分)组成，其壳由分子的亲溶剂部分(例如，亲水部分)组成。所述浓度即为分子在溶剂中的临界胶束浓度(CMC)。可通过例如，溶液自组装的方法，形成两亲性嵌段共聚物的胶束粒子。如本文使用的，术语“囊泡粒子”是指两亲性分子(例如，两亲性嵌段共聚物)在溶剂中，由于疏溶剂部分(例如，疏水部分)或亲溶剂部分(例如，亲水部分)相互吸引，形成的封闭的、中空的、具有双层膜结构的组合体。囊泡的中空部分可含有溶剂。可通过例如，溶液自组装的方法，形成两亲性嵌段共聚物的囊泡粒子。如本文中使用的，术语“粒径”是指“等效粒径”，是指当被测颗粒的某种物理特性或物理行为与某一直径的同质球体(或组合)最相近时，就把该球体的直径(或组合)作为被测颗粒的等效粒径(或粒度分布)。如本文中使用的，术语“多肽”包含蛋白质。如本文中使用的，术语“小分子化合物”是指分子量在500以下的化合物。如本文中使用的，术语“药学上可接受的辅料”是指在生产药品和调配处方时使用的，除活性成分以外，在安全性方面已进行了合理的评估的，包含在药物制剂中的物质，其可以具有赋形、充当载体、提高稳定性、增溶、助溶和缓控释等功能中的一种或多种。本专利技术人通过深入的研究和创造性的劳动，得到了一种带有侧基的内酯单体，其中，以砜或亚砜基团作为连接侧基与内酯结构的桥连单元。本专利技术人出人意料地发现，所述内酯单体具有良好的亲水性，由此得到了一种亲水性聚酯，并且，所述聚酯还具有良好的生物降解性；由所述聚酯可以合成两亲性嵌段共聚物，并且，可以通过调节单体的种类和比例，对嵌段共聚物的亲疏水性进行调节，由此提供了下述专利技术：在一个方面，本专利技术提供了一种聚合物，其包含如式(I)所示的重复单元；其中，X为-SO-或-SO2-；m为1-100，例如1-10、10-20、20-30、30-40、40-50、50-60、60-70、70-80、80-90或90-100；n为1-10，例如1-4、2-5、3-7、4-6、5-10、6-8或7-10，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一个优选的实施方案中，m为1-10，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，更优选地，m为3。在一个优选的实施方案中，n为2-5，例如2、3、4或5，更优选地，n为3。在一个优选的实施方案中，m＝3，并且n＝3。在一个优选的实施方案中，所述聚合物为均聚物。在一个优选的实施方案中，所述聚合物的数均分子量为400-300000，例如400-1000、1000-5000、5000-10000、10000-50000、50000-100000、100000-200000或200000-300000。在一个优选的实施方案中，所述聚合物具有通式(II)所示的结构：其中，X、m和n如上定义；k为10-1000，例如10-50、10-100、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000；W为端基，优选地，W为-OR，更优选地，-OR为引发剂残基。在一个优选的实施方案中，k为10-100，例如10-20、20-30、30-40、40-50、50-60、60-70、70-80、80-90、90-100、10-50或50-100。在一个优选的实施方案中，R为v＝1-6，例如1、2、3、4、5或6。在一个优选的实施方案中，R具有通式：其中i＝0，1，2，3或4，Z选自：-NH2、-N3、-SH、-COOH、-CHO、-CH3、-NHNH2和苄基；更优选地，i＝0，并且Z为苄基。在一个优选的实施方案中，m＝3，n＝3，并且k＝10-100。在一个优选的实施方案中，m＝3，n＝3，k＝10-100，并且R为苄基。在一个方面，本专利技术提供了制备上述聚合物的方法，其包括以化合物1为单体进行聚合反应的步骤；其中，化合物1的结构如式(III)所示；其中，X和n如上定义。t＝1-10，例如1-4、2-5、3-7、4-6、5-10、6-8或7-10，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；在一个优选的实施方案中，所述聚合反应在引发剂存在的条件下进行；在一个优选的实施方案中，所述引发剂具有通式其中，v＝1-6，例如1、2、3、4、5或6。优选地，所述引发剂为醇类化合物；优选地，所述醇类化合物为ROH，R具有通式：其中i＝0，1，2，3或4，Z选自：-NH2、-N3、-SH、-COOH、-CHO、-CH3、-NHNH2和苄基；优选地，ROH为苯甲醇。在一个优选的实施方案中，所述聚合反应在催化剂存在的条件下进行；优选地，所述催化剂选自1，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)、1，8-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种聚合物，其包含如式(I)所示的重复单元；

【技术特征摘要】
1.一种聚合物，其包含如式(I)所示的重复单元；其中，X为-SO-或-SO2-；m为1-100，例如1-10、10-20、20-30、30-40、40-50、50-60、60-70、70-80、80-90或90-100；n为1-10，例如2-5、3-7、4-6、5-10、6-8或7-10；优选地，m为1-10，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，更优选地，m为3；优选地，n为2-5，例如2、3、4或5，更优选地，n为3；优选地，m＝3，并且n＝3；优选地，所述聚合物为均聚物；优选地，所述聚合物的数均分子量为400-300000。2.权利要求1的聚合物，其具有通式(II)所示的结构：其中，X、m和n如权利要求1所定义；k为10-1000，例如10-50、10-100、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000；优选地，k为10-100，例如10-20、20-30、30-40、40-50、50-60、60-70、70-80、80-90、90-100、10-50或50-100；W为端基，优选地，W为-OR，更优选地，-OR为引发剂残基；优选地，R为v＝1-6，例如1、2、3、4、5或6；优选地，R具有通式：其中i＝0，1，2，3或4，Z选自：-C≡CH、-NH2、-N3、-SH、-COOH、-CHO、-CH3、-NHNH2和苄基；更优选地，i＝0，并且Z为苄基；优选地，m＝3，n＝3，并且k＝10-100；优选地，m＝3，n＝3，k＝10-100，并且R为苄基。3.制备权利要求1或2的聚合物的方法，其包括以化合物1为单体进行聚合反应的步骤；其中，化合物1的结构如式(III)所示；其中，X和n如权利要求1所定义；t＝1-10，例如1-4、2-5、3-7、4-6、5-10、6-8或7-10，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；优选地，所述聚合反应在引发剂存在的条件下进行；优选地，所述引发剂具有通式其中，v＝1-6，例如1、2、3、4、5或6。优选地，所述引发剂为醇类化合物；优选地，所述醇类化合物为ROH，R具有通式：其中i＝0，1，2，3或4，Z选自：-C≡CH、-NH2、-N3、-SH、-COOH、-CHO、-CH3、-NHNH2和苄基；优选地，ROH为苯甲醇；优选地，所述聚合反应在催化剂存在的条件下进行；优选地，所述催化剂选自1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、磷酸二苯酯、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、有机铝化合物、锡类化合物和稀土化合物，或其任意组合；优选地，所述催化剂选自磷酸二苯酯和4-二甲氨基吡啶(DMAP)。4.权利要求3的方法，其包括以下步骤：(1)将化合物1、引发剂与催化剂进行混合，化合物1、引发剂与催化剂的摩尔比为10-100:1:1-10；优选地，所述引发剂为苯甲醇；优选地，所述催化剂选自磷酸二苯酯和4-二甲氨基吡啶(DMAP)；(2)步骤(1)的混合物在基本上无水无氧的条件下(例如，惰性气体保护下)进行聚合反应，反应温度为15℃-75℃，例如，15℃-25℃、25℃-45℃、45℃-65℃、25℃-65℃或65-75℃；反应时间为0.5-240小时，例如0.5-5小时、5-10小时、10-24小时、24-48小时、48-72小时、72-120小时、120-168小时或168-240小时；(3)任选地，加入猝灭剂(例如，三乙胺)猝灭反应，优选地，所述猝灭剂的加入量为催化剂的2-10倍当量，例如2-5倍当量、5-8倍当量或8-10倍当量；(4)纯化产物；优选地，通过浓缩、透析和/或冷冻干燥来纯化产物。5.一种嵌段聚合物，其包含由式(I)所示的重复单元组成的链段；优选地，所述聚合物为两嵌段共聚物，优选地，所述两嵌段共聚物具有通式(IV)所示的结构：其中，X、W、m、n、k如权利要求1或2所定义；h为2-10，例如2-5、3-7、4-6、5-10、6-8或7-10；j为10-1000，例如10-50、10-100、50-100、100-200、200-300、300-400、4...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵书强，于文占，
申请(专利权)人：银谷制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：北京,11