一种含有季铵基团的奎宁类化合物的拆分方法技术

本发明专利技术涉及一种含有季铵基团的奎宁类化合物的拆分方法，是将如下式(X)所示的化合物外消旋体或混合物溶于有机溶剂中，加入酸或酸式盐，生成异构体盐，分离、游离、纯化；R

【技术实现步骤摘要】
一种含有季铵基团的奎宁类化合物的拆分方法
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种含有季铵基团的奎宁类化合物的拆分方法。
技术介绍
手性是自然界的基本特征，如果一个分子不能与其镜像重合，该分子就称为手性分子。自然界中许多生物活性分子都是手性分子。当两个分子的原子组成相同，但空间结构不同，它们之间是实物与镜像的关系，也可以比作左右手的关系时，这两个分子互为对映异构体。在生命的产生和演变过程中起到关键作用的生物分子几乎都是有手性的，如天然存在的糖为(D)-构型，氨基酸为(L)-构型，而蛋白质和DNA的螺旋构象都是右旋的。因此，当手性物质作用于这个不对称的生物界时，两个异构体表现出来的生物活性往往是不同的，甚至是截然相反的。对于手性药物而言，两种异构体的药效通常是有差别的，比如(S)-萘普生的镇痛抗炎活性是(R)-萘普生的28倍。治疗前列腺肥大的药物哈洛，其(R)-对映体对肾上腺素受体拮抗活性是(S)-对映体的320倍。又如(S)-布洛芬口服15分钟后即可起到镇痛作用，而外消旋的布洛芬却需30分钟。有时同一药物的两种对映体的药理作用也不同，如氯胺酮的(S)-对映体有麻醉作用，而(R)-对映体却具有兴奋和使心理失调作用，因此其外消旋体既药效低又有副作用；沙丁胺醇的(R)-对映体具有抗组胺治疗哮喘的作用，而(S)-对映体却具有使气管收缩作用，所以临床上使用外消旋体其治疗效果会很差。更重要的是如果同一药物两个对映体的毒副作用不同，使用消旋体会带来危险，对此人类曾经有过惨痛的教训。德国一家制药公司在上世纪五十年代开发的一种治疗妊娠反应的镇静药酞胺哌啶酮(商品名：反应停)，药效很好，但很快发现服用了反应停的孕妇生出的婴儿很多是四肢残缺的畸形儿。虽然各国当即停止了反应停的销售，但已经造成了数以万计的儿童畸形，成为震惊国际医药界的药物事故。后来发现在反应停包含的两种不同构型的异构体中，只有一对映体能起到治病的作用，而另一对映体有致畸作用。根据CN101830896A报道，戊乙奎醚游离碱不同光学异构活性具有一定的差异性。因此，实现此类化合物的光学异构拆分具有重要的意义。CN1532196A公开了含有季铵基团的奎宁类化合物及其制法和药物用途。CN101585835A公开了一对苯环喹溴铵光学异构体及其组合物的制备方法与应用。现有技术在拆分上述奎宁类手性化合物时大多采用色谱法分离现有的消旋体。但色谱分离消旋体方法不利于工业化生产，这使得这类化合物的应用受到了很大的限制。有鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
下式(X)所示含有季铵基团的奎宁类化合物，具有下式I、II、III、IV所示的四个异构体。其中，下式I与式III所示化合物为一对对映异构体，下式II与式IV所示化合物为一对对映异构体。R1独立地选自烷基；R2为苯基；或R2为苯基，其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自烷基的取代基取代。进一步地，本专利技术所述烷基是指具有1-12个碳原子的直链烷基、支链烷基或环烷基，例如具体包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基等。优选为具有1-8个碳原子的直链烷基、支链烷基或环烷基，更优选为具有3-6个碳原子的直链烷基、支链烷基或环烷基。进一步地，R1独立地选自环丙基，环戊基或环己基。进一步地，R2为苯基；或R2为苯基，其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自甲基、乙基、丙基或异丙基取代。进一步地，R1为环丙基、环戊基或环己基；R2是苯基。式X所示含有季铵基团的奎宁类化合物可采用本领域常规方法制备，例如可参考CN1532196A公开的方法。在本专利技术一些具体实施方式中，R1为环戊基，R2为苯基；即式X所示含有季铵基团的奎宁类化合物为3-奎宁环基-(2'-苯基-2'-环戊基-2'-羟基)乙基醚，分子式：C20H29NO2，其具体结构如下式IX所示：根据文献记载，上式IX化合物可按照如下路线进行合成：具体可将1-苯基-1-环戊基环氧乙烷溶于DMSO(二甲基亚砜)中。取奎宁醇溶于DMSO中，加钠氢，搅拌，冷至室温，缓慢滴加1-苯基-1-环戊基环氧乙烷-DMSO溶液，搅拌，冷至室温，乙醚提取，将醚层用HCl提取，酸水层用NaOH碱化，再用乙醚提取，无水硫酸钠干燥过夜。蒸出溶剂，产物经蒸馏纯化，即可。为了将上式(X)所示含有季铵基团的奎宁类化合物外消旋体或混合物进行拆分，本专利技术做了大量的研究工作。研究发现，a)由上式I、II、III、IV所示的四个异构体或其中任三个异构体所组成的含有季铵基团的奎宁类化合物外消旋体或混合物，b)由上式I、III所示的两个异构体所组成的含有季铵基团的奎宁类化合物外消旋体或混合物，c)由上式II、IV所示的两个异构体所组成的含有季铵基团的奎宁类化合物外消旋体或混合物，可以通过以酸或酸式盐为拆分试剂进行拆分。具体地，是将待拆分化合物例如上述a)、b)、c)外消旋体或混合物溶于有机溶剂中，加入酸或酸式盐，生成相应异构体盐，进一步将所生成的异构体盐分离、游离、纯化，得到两对非对映体异构体，或得到一对非对映体异构体和单一异构体，或得到两个对映异构体。该方法操作简便实用，拆分效率高，产物纯度高，能耗低且反应具有环境友好等优点。具体地，上式I、II、III、IV所示的四个异构体中任三个异构体所组成的外消旋体或混合物包括以下情形：式I、II、III所示的三个异构体所组成的外消旋体或混合物；式I、II、IV所示的三个异构体所组成的外消旋体或混合物；式I、III、IV所示的三个异构体所组成的外消旋体或混合物；式II、III、IV所示的三个异构体所组成的外消旋体或混合物。所述酸或酸式盐选自乙二酸、硫酸、对甲苯磺酸、盐酸、硝酸、磷酸、亚磷酸、草酸、柠檬酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠或硫酸氢钠。其中尤以选用乙二酸、硫酸、对甲苯磺酸为拆分试剂的拆分效果最佳。上述拆分是在有机溶剂环境下进行的。本专利技术对于所用有机溶剂没有特别限制，只要能够溶解上式(X)所示的含有季铵基团的奎宁类化合物或其异构体并且能够使得所制成的该化合物的不同构型的盐在该有机溶剂中具有不同的溶解度即可；这些盐在所述溶剂溶剂中的溶解度差异越大越有利于分离；最好使得一些构型的该化合物的盐在所述有机溶剂中溶解度极低或不溶，而另一些该化合物的盐确却有较高的溶解度。实验表明，可用的有机溶剂可选自乙醇、异丙醇、甲醇、丙酮、四氢呋喃，优选为乙醇或异丙醇。所述酸或酸式盐可选自乙二酸、硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、亚磷酸、对甲苯磺酸、草酸、柠檬酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠或硫酸氢钠等，更优选使用乙二酸、硫酸或对甲苯磺酸，使其与上式(X)所示化合物外消旋体或其混合物制成相应的盐。上述成盐反应温度优选为70-85℃，时间一般1小时左右。研究发现，通过使用上述酸或酸式盐可以将上式(X)所示化合物外消旋体或其混合物制成异构体盐(例如式I、II所示的两个异构体盐，以及式III、IV所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.含有季铵基团的奎宁类化合物的拆分方法，其特征在于，以酸或酸式盐为拆分试剂进行拆分；所述酸或酸式盐选自乙二酸、硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、亚磷酸、对甲苯磺酸、草酸、柠檬酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠或硫酸氢钠；/n所述含有季铵基团的奎宁类化合物为：/na)由下式I、II、III、IV所示的四个异构体或其中任三个异构体所组成的外消旋体或混合物；或/nb)由下式I、III所示的两个异构体所组成的外消旋体或混合物；或/nc)由下式II、IV所示的两个异构体所组成的外消旋体或混合物；/n

【技术特征摘要】
1.含有季铵基团的奎宁类化合物的拆分方法，其特征在于，以酸或酸式盐为拆分试剂进行拆分；所述酸或酸式盐选自乙二酸、硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、亚磷酸、对甲苯磺酸、草酸、柠檬酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠或硫酸氢钠；
所述含有季铵基团的奎宁类化合物为：
a)由下式I、II、III、IV所示的四个异构体或其中任三个异构体所组成的外消旋体或混合物；或
b)由下式I、III所示的两个异构体所组成的外消旋体或混合物；或
c)由下式II、IV所示的两个异构体所组成的外消旋体或混合物；



R1独立地选自烷基；
R2为苯基；或R2为苯基，其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自烷基的取代基取代。


2.根据权利要求1所述的拆分方法，其特征在于，所述烷基为具有1-12个碳原子的直链烷基、支链烷基或环烷基，优选为具有1-8个碳原子的直链烷基、支链烷基或环烷基，更优选为具有3-6个碳原子的直链烷基、支链烷基或环烷基。


3.根据权利要求1所述的拆分方法，其特征在于，R1独立地选自环丙基，环戊基或环己基；
R2为苯基；或R2为苯基，其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自甲基、乙基...

【专利技术属性】
技术研发人员：于文占，牛晓光，潘缘媛，
申请(专利权)人：银谷制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：北京;11