一种5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种5‑甲基‑5‑羟基‑1‑氮杂二环[4.4.0]癸烷‑2‑酮的合成方法，属于有机合成技术领域。该方法以(S)‑1‑(叔丁氧羰基)‑2‑甲酸哌啶为起始原料，与N，O‑二甲基羟胺盐酸盐反应得到氨甲酰基哌啶中间体，随后经格氏反应得到乙酰哌啶中间体，再通过格氏反应、脱Boc保护、酰化反应得到双烯关环前体，最后经烯烃复分解反应、氢化反应得到目标产物。通过制备液相对产物中的两种非对映异构体进行了拆分，通过脱Boc保护基的先后顺序不同，实现了非对映异构体的优势立体构型控制，该方法为相关天然产物的全合成提供了有力技术支撑。

【技术实现步骤摘要】
一种5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮的合成方法
本专利技术涉及一种5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮的合成方法，属于有机合成

技术介绍
5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮是合成Homopumiliotoxin类生物碱的关键中间体。这类生物碱能够对电压门控钠离子通道产生调节作用，极有望发展成为临床药物。Homopumiliotoxin类生物碱最初是从两栖动物皮肤分泌物中分离得到的，但通过分离提取的方法很难获得足够的量进行全面系统的生物活性研究，因此发展有效的合成方法就显得十分重要。目前已有三个研究小组完成了5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮的合成，其中Pilli小组(Santos，L.S.；Pilli，R.A.TetrahedronLett，2001，42(40)：6999-7001)、Huang小组(Huang，P.Q.；Guo，Z.Q.；Ruan，Y.P.OrgLett，2006，8(7)：1435-1438)和Chang小组(Chen，B.F.；Tasi，M.R.；Yang，C.Y.etal.Tetrahedron，2004，60(45)：10223-10231)完成了(5R，6R)-5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮的合成，但天然产物喹嗪双环的两个手性中心均为S型，采用以上三种方法无法得到与天然产物立体构型相同的关键中间体，Wang小组(Wang，B.；Fang，K.；Lin，G.Q.TetrahedronLett，2003，44：7981-7984)合成的中间体虽然与天然产物的立体构型相同，但其合成路线较为复杂，需要14步反应才能合成Homopumiliotoxin类生物碱关键中间体。
技术实现思路
本专利技术的目的是解决文献中所合成的Homopumiliotoxin类生物碱关键中间体与天然产物立体构型不同、合成路线反应步骤较多的问题，提供一种简洁高效的5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮的化学合成方法。本专利技术解决上述问题采用的技术方案，5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮的合成方法的合成反应式如下：5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮的合成方法步骤如下：步骤一：合成(S)-1-(叔丁氧羰基)-2-(N-甲基-N-甲氧基)-氨甲酰基哌啶2以(S)-1-(叔丁氧羰基)-2-甲酸哌啶1为起始原料，加入N，N’-羰基二咪唑和N，O-二甲基羟胺盐酸盐，室温搅拌得到(S)-1-(叔丁氧羰基)-2-(N-甲基-N-甲氧基)-氨甲酰基哌啶2，(S)-1-(叔丁氧羰基)-2-甲酸哌啶1与N，N’-羰基二咪唑和N，O-二甲基羟胺盐酸盐的摩尔比为1∶1.1～1∶1.5；步骤二：合成(S)-1-(叔丁氧羰基)-2-乙酰哌啶3在氮气保护下，化合物2与甲基溴化镁在-20～0℃下发生格氏反应得到(S)-1-(叔丁氧羰基)-2-乙酰哌啶3，化合物2与甲基溴化镁的摩尔比为1∶1.5～1∶3；步骤三：合成(3S，4S)-1-(烯丙酰基)-2-(3-羟基-3-甲基-1-)-烯丙基哌啶4a、(3R，4S)-1-(烯丙酰基)-2-(3-羟基-3-甲基-1-)-烯丙基哌啶4b由化合物3合成化合物4采用两种加料顺序，不同之处在于脱叔丁氧羰基Boc保护基的顺序不同；当采用方法I时，化合物3与乙烯基溴化镁在-40～0℃下发生格氏反应，化合物3与乙烯基溴化镁的摩尔比为1∶1.2～1∶7，随后用制备液相将混合物分离，再与三氟乙酸在室温下反应得到三氟乙酸盐，三氟乙酸盐与丙烯酰氯在-10～10℃下反应，得到化合物4，三氟乙酸盐与丙烯酰氯的摩尔比为，此步骤会产生另一个手性中心，所得两种非对映异构体4a与4b的摩尔比为1∶1～1∶6；当采用方法II时，化合物3与三氟乙酸在室温下反应得到三氟乙酸盐，三氟乙酸盐与乙烯基溴化镁在-40～0℃下发生格氏反应，三氟乙酸盐与乙烯基溴化镁的摩尔比为1∶2～1∶10，反应不经过分离纯化，直接与1～2摩尔当量的丙烯酰氯在-10～10℃下反应得到化合物4，所得两种非对映异构体4a与4b的摩尔比为1∶1～3∶1；步骤四：合成(5S，6S)-3-乙烯基-5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮5a、(5R，6S)-3-乙烯基-5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮5b化合物4a、4b分别与催化剂1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基-二氯苯亚甲基-三环己基膦-钌在50℃下反应得到化合物5a、5b，化合物4a、4b与催化剂的摩尔比为5∶1～20∶1；步骤五：合成(5S，6S)-5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮6a、(5R，6S)-5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮6b化合物5a、5b用10％的钯碳催化氢化，得到化合物6a、6b，化合物5a、5b与10％的钯碳的摩尔比为1∶1～5∶1。本专利技术与现有合成技术相比具有以下优点：1)选用(S)-1-(叔丁氧羰基)-2-甲酸哌啶为起始原料，通过原料引入一个手性中心，简化了合成步骤。2)通过脱除保护基的先后次序不同，实现了格氏反应优势立体构型控制，当采用方法I时，R构型为优势构型，当采用方法II时，S构型为优势构型。3)由于4a与4b为非对映异构体，通过实验室常规柱层析的方法难以分离，因此采用了液相制备的方法将4a与4b成功分离。4)由于原料本身带有的手性中心为S构型，随后又通过格氏反应构建了另一个手性中心，后构建的手性中心为S型或R型，且成功将两种非对映异构体进行了分离，因此可以分别获得(5S，6S)-5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮6a和(5R，6S)-5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮6b两种构型的5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮。本专利技术的有益效果：该方法以(S)-1-(叔丁氧羰基)-2-甲酸哌啶1为起始原料，通过7步反应，以36％的总收率完成了5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮的合成，大大减少了反应步数；通过脱Boc保护基的先后次序不同，实现了非对映异构体的优势立体构型控制并将两种非对映异构体进行分离，分别完成了(5S，6S)-5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮6a、(5R，6S)-5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮6b的合成，其中前者与天然产物立体构型相同，从而为Homopumiliotoxin类生物碱的全合成以及生物活性研究打下了基础。附图说明图1化合物2的核磁共振氢谱图图2化合物3的核磁共振氢谱图图3化合物7a的核磁共振氢谱图图4化合物7b的核磁共振氢谱本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮的合成方法，其特征在于合成反应式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮的合成方法，其特征在于合成反应式如下：



合成方法步骤如下：
步骤一：合成(S)-1-(叔丁氧羰基)-2-(N-甲基-N-甲氧基)-氨甲酰基哌啶2
以(S)-1-(叔丁氧羰基)-2-甲酸哌啶1为起始原料，加入N，N’-羰基二咪唑和N，O-二甲基羟胺盐酸盐，室温搅拌得到(S)-1-(叔丁氧羰基)-2-(N-甲基-N-甲氧基)-氨甲酰基哌啶2，(S)-1-(叔丁氧羰基)-2-甲酸哌啶1与N，N’-羰基二咪唑和N，O-二甲基羟胺盐酸盐的摩尔比为1∶1.1～1∶1.5；
步骤二：合成(S)-1-(叔丁氧羰基)-2-乙酰哌啶3
在氮气保护下，化合物2与甲基溴化镁在-20～0℃下发生格氏反应得到(S)-1-(叔丁氧羰基)-2-乙酰哌啶3，化合物2与甲基溴化镁的摩尔比为1∶1.5～1∶3；
步骤三：合成(3S，4S)-1-(烯丙酰基)-2-(3-羟基-3-甲基-1-)-烯丙基哌啶4a、(3R，4S)-1-(烯丙酰基)-2-(3-羟基-3-甲基-1-)-烯丙基哌啶4b
由化合物3合成化合物4采用两种加料顺序，不同之处在于脱叔丁氧羰基Boc保护基的顺序不同；当采用方法I时，化合物3与乙烯基溴化镁在-40～0℃下发生格氏反应，化合物3与乙烯基溴化镁的摩尔比为1∶1.2～1∶7，随后用制备液相将混合物分离，再与三氟乙酸在室温下反应得到三氟乙酸盐，三氟乙酸盐与丙烯酰氯在-10～10℃下反应，得到化合物4，三氟乙酸盐与丙烯酰氯的摩尔比为1∶1～1∶2，此步骤会产生另一个手性中心，所得两种非对映异构体4a与4b的摩尔比为1∶1～1∶6；
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【专利技术属性】
技术研发人员：黄锋，耿舒，陈丽娜，邹帅，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院防化研究院，
类型：发明
国别省市：北京;11