一种含有季铵基团的奎宁类化合物的精制方法技术

本发明专利技术涉及一种如下式(1)所示含有季铵基团的奎宁类化合物的精制方法，包括将所述化合物粗品与有机溶剂‑水混合液混合，加热使粗品溶解，至溶液澄清，趁热过滤，将滤液冷却结晶，即可。研究发现，以水与有机溶剂的混合液作为结晶溶剂对含有季铵基团的奎宁类化合物进行精制，通过一次重结晶过程就能够有效地去除反应副产物、无机盐、未反应的原料等绝大部分杂质，显著降低了有机溶剂的使用，避免或降低了对环境的污染，显著提高产品纯度，所得到产品符合药用原料药标准。

【技术实现步骤摘要】
一种含有季铵基团的奎宁类化合物的精制方法
本专利技术属于化学药物
，具体涉及一种含有季铵基团的奎宁类化合物的精制方法。
技术介绍
药理学研究表明，如下式(1)所示的含有季铵基团的奎宁类化合物具有阻断胆碱能受体的活性；对豚鼠特异性过敏性哮喘，该化合物有明显的抑制作用。更重要的是，该化合物不能透过血脑屏障，不能进入中枢神经系统，没有中枢拟精神性副作用；该化合物一类不能进入中枢神经系统的胆碱能受体阻断药，它可用于治疗支气管哮喘，慢性阻塞性肺病，感冒，鼻炎，消化性溃疡，痢疾，心律失常等疾病。现有制备如下式(1)所示的含有季铵基团的奎宁类化合物的方法主要以苯基-R1-环氧乙烷、奎宁醇、卤代烷R2X为原料，在其终产品中形成季铵盐的结构。现有精制方法主要是以丙酮为溶剂对其粗品进行重结晶。然而研究发现，丙酮对上述化合物的精制效果不佳，且较难去除无机盐等杂质。另外，现有工艺精制方法需要对粗品进行多次重结晶，极大的增加了产品的成本，且增加了溶剂的后处理工作。在其工业化实施中不可避免地存在经济、环保等方面的缺陷。有鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术提供一种经济、环保、高效的含有季铵基团的奎宁类化合物的精制方法，该方法能够有效地去除反应副产物、无机盐等杂质，能够制得高纯度的产品，还能够有效的改善产品的颜色。本专利技术研究发现，以有机溶剂与水的混合液作为结晶溶剂对含有季铵基团的奎宁类化合物进行精制，通过一次重结晶过程就能够有效地去除反应副产物、无机盐、未反应的原料等绝大部分杂质，显著降低了有机溶剂的使用，避免或降低了对环境的污染，显著提高产品纯度，所得到产品符合药用原料药标准。具体而言，本专利技术提供一种如下式(1)所示的含有季铵基团的奎宁类化合物的精制方法，是以有机溶剂-水混合液对所述化合物粗品进行重结晶。具体过程是将所述化合物粗品与有机溶剂-水混合液混合，加热使粗品溶解，至溶液澄清，趁热过滤，将滤液冷却结晶，即得高纯度的含有季铵基团的奎宁类化合物。所述有机溶剂为异丙醇或乙醇。式(1)中，R1、R2各自独立地选自烷基；R3为苯基；或R3为苯基，其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自烷基的取代基取代；X独立地选自卤素，有机或无机酸根。进一步地，所述烷基是指具有1-12个碳原子的直链烷基、支链烷基或环烷基，例如具体包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基等。优选为具有1-8个碳原子的直链烷基、支链烷基或环烷基，更优选为具有3-6个碳原子的直链烷基、支链烷基或环烷基。进一步地，R1独立地选自环丙基，环戊基或环己基。进一步地，R2独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基，异丁基或叔丁基。进一步地，R3为苯基；或R3为苯基，其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自甲基、乙基、丙基或异丙基取代。进一步地，X独立地选自氟、氯、溴，碘、甲磺酸根、对甲苯磺酸根或其它可作为药用的酸根。进一步地，R1为环丙基、环戊基或环己基；R2为甲基；R3是苯基；X是氟，氯，溴或碘。进一步地，式(1)所示的含有季铵基团的奎宁类化合物构型是非对映异构体或纯光学异构体。式(1)所示的含有季铵基团的奎宁类化合物可采用本领域常规方法制备，例如可参考CN1532196A公开的方法。具体地，R1为环戊基，R2为甲基，R3为苯基，X为溴；即式(1)所示的含有季铵基团的奎宁类化合物为苯环喹溴铵(化学名：3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷，具体结构如下式所示：苯环喹溴铵是一种M-受体阻滞剂，可用于降低血压和治疗心绞痛。根据文献记载，苯环喹溴铵主要按照如下路线进行合成：实验证明，本专利技术方法对于苯环喹溴铵的精制效果更佳。上述精制方法中，一般情况下所述化合物粗品与有机溶剂-水混合液的比例没有特别限制，以能够将所述化合物粗品充分溶解或制成过饱和溶液为佳。进一步地研究发现，所述化合物粗品与有机溶剂-水混合液的比例优选为3g:(3-30)ml，以3g:(8-10)ml为更佳，在该范围内既能较好除去产品中存在的杂质，还能显著减少产品在重结晶中损失。研究发现，尽管采用不同的上述有机溶剂对于精制所得化合物的纯度没有显著差异，但是在收率方面却差异显著，大大超出预期。其中当采用异丙醇时精制效果最好即收率最高，其次是乙醇。进一步地，所述有机溶剂-水混合液中有机溶剂与水的体积比优选为(95:5)-(80:20)，更优选为95:5。研究发现，当加热至含所述含有季铵基团的奎宁类化合物粗品的溶液至沸点时，尤其是加热至比沸点高3-7℃时，更能够有效地除无机盐、有机杂质等绝大部分杂质，且有利于后续步骤快速结晶，提高纯度。一般地，所述含有季铵基团的奎宁类化合物粗品的纯度≥40％，通常在60％-80％，经本专利技术方法精制后其纯度可达99.80％以上。关于纯度可采用HPLC方法测定，具体可参考CN101585835A。本专利技术所用原料均可市售购得，或按本领域常规方法制备。在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可以相互组合，即得本专利技术各较佳实例。本专利技术方法以有机溶剂-水混合液作为精制溶剂，减少或避免了有机溶剂的使用，降低对环境的污染，避免了使用丙酮等毒性较大的有机溶剂，绿色环保。本专利技术方法减少了精制次数，简化了操作步骤，降低了成本，可以制备出高纯度含有季铵基团的奎宁类化合物，且可有效控制无机盐含量。具体实施方式以下实施例用于说明本专利技术，但不用来限制本专利技术的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。以下所用苯环喹溴铵粗品纯度(HPLC)为60.0％，可参考文献CN1257903C方法制备。以下95％的异丙醇水溶液是指异丙醇与水的体积比为95:5。实施例1向反应瓶中加95％的异丙醇水溶液500ml，150g苯环喹溴铵粗品，回流使固体溶解，热过滤，滤液冷却析晶。抽滤，干燥至恒重，得到白色固体粉末：88.2g，收率：98％，纯度：99.81％(HPLC)，炽灼残渣：0.010％。实施例2向反应瓶中加入80％的异丙醇水溶液400ml，120g苯环喹溴铵粗品，回流使固体溶解，趁热过滤，滤液冷却析晶。抽滤，干燥至恒重，得到白色固体粉末：68.4g，收率：95％，纯度：99.80％(HPLC)，炽灼残渣：0.013％。实施例3向反应瓶中加入95％的乙醇水溶液200ml，60g苯环喹溴铵粗品，回流使固体溶解，趁热过滤，滤液冷却析晶。抽滤，干燥至恒重，得到白色固体粉术：32g，收率：90％，纯度：99.89％(HPLC)，炽灼残渣：0.01本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如下式(1)所示含有季铵基团的奎宁类化合物的精制方法，其特征在于，以有机溶剂-水混合液对所述化合物粗品进行重结晶；所述有机溶剂为异丙醇或乙醇；/n

【技术特征摘要】
1.一种如下式(1)所示含有季铵基团的奎宁类化合物的精制方法，其特征在于，以有机溶剂-水混合液对所述化合物粗品进行重结晶；所述有机溶剂为异丙醇或乙醇；



R1、R2各自独立地选自烷基；
R3为苯基；或R3为苯基，其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自烷基的取代基取代；
X独立地选自卤素，有机或无机酸根。


2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述烷基为具有1-12个碳原子的直链烷基、支链烷基或环烷基，优选为具有1-8个碳原子的直链烷基、支链烷基或环烷基，更优选为具有3-6个碳原子的直链烷基、支链烷基或环烷基。


3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R1独立地选自环丙基，环戊基或环己基；
R2独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基，异丁基或叔丁基；
R3为苯基；或R3为苯基，其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自甲基、乙基、丙基或异丙基取代；
X独立地选自氟、氯、溴，碘、甲磺酸根、对甲苯磺酸根或其它可作为药用的酸根。


4.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：于文占，牛晓光，潘缘媛，
申请(专利权)人：银谷制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：北京;11