一种阿维巴坦中间体化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及医药化合物及有机化学合成，具体为阿维巴坦中间体化合物及制备方法。阿维巴坦中间体制备方法步骤包括：(1)(2S,5R)‑6‑羟基‑7‑氧代‑1，6‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑2‑甲酰胺进行氢化磺化反应；(2)上步反应完全后，洗涤一次，加入溴化季铵盐进行反应；(3)反应结束后，萃取，旋蒸，析晶。相比于现有技术，本发明专利技术操作简单、原料易得且成本较低和所得磺酸季铵盐纯度较高，磺酸季铵盐通过钠盐交换所生成的阿维巴坦钠用乙醇洗涤纯度达到99.5％，因此该工艺适合放大生产。

A preparation method of avibatan intermediate compound

【技术实现步骤摘要】
一种阿维巴坦中间体化合物的制备方法
本专利技术涉及医药化合物及有机化学合成领域，具体涉及一种阿维巴坦中间体化合物及制备方法。
技术介绍
阿维巴坦钠，化学名称：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸-钠盐。其属于二氮杂双环辛酮化合物，具有两个手性中心，与经典得β-内酰胺酶抑制剂有很大得不同，阿维巴坦钠的结构具有可逆恢复的特性，具有长效抑酶作用，是一种非β-内酰胺类抑制剂。阿维巴坦钠与头孢他啶的固体配比复方制剂，于2015年被美国FDA批准上市，用于成人的复杂性腹腔感染及复杂性尿路感染的治疗。目前，针对阿维巴坦钠主要的制备方法是阿斯利康所申请的专利CN103649051A所公开的合成路线。其制备方法如下所示：该路线保护了以四丁基乙酸铵为铵化试剂与磺酸结合，然后进行钠盐交换的合成工艺方法。但是该季铵盐中间体的纯度不高，对后续产品质量有一定的影响。该路线原料价格较贵，部分中间体的稳定性不好，后处理繁琐，同时该路线使用高沸点得乙酸正丁酯洗涤以及具有毒性得4-甲基-2-戊酮，不易将该试剂除去，影响后续产品质量。因此，该路线不利于工业放大生产。
技术实现思路
为了解决现有技术的不足，本专利技术公开了磺酸季铵盐中间体的合成方法，并利用该中间体合成阿维巴坦钠，该工艺操作简单、原料易得、成本较低、产品纯度较高，有利于工业放大生产。具体合成工艺如下：该专利技术的技术方案如下：(1)(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺溶于醇和水中，通入氢气脱除苄基，然后与磺化试剂反应进行磺化；(2)洗涤一次，(2S,5R)-6-(磺基氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺与季铵盐反应；(3)反应结束后，萃取，旋蒸，析晶，抽滤并干燥得磺酸季铵盐中间体化合物式(Ⅰ)；本专利技术阿维巴坦中间体的合成方法首先以(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺为原料，将其溶于异丙醇和水的混合溶剂中，在钯碳作为催化剂条件下，通入氢气脱除苄基，然后与磺化试剂反应进行磺化。反应完全后，利用乙酸乙酯洗涤一次，先加入60％的季铵盐并在40℃条件下反应2h，反应完全后，用二氯甲烷萃取产物；然后加入部分水和异丙醇，再加入剩余40％的季铵盐继续在40℃条件下反应2h，反应完全后，用二氯甲烷萃取。将萃取液合并浓缩，然后加乙醇和乙酸乙酯(3：1)溶剂5℃条件下析晶，抽滤并干燥得磺酸季铵盐中间体化合物式(Ⅰ)。利用本专利技术所述的中间体合成得阿维巴坦钠的方法，将得到得磺酸季铵盐中间体溶于乙醇或乙腈中，加入异辛酸钠的乙醇或乙腈溶液，析出白色固体过滤干燥得阿维巴坦钠，所得阿维巴坦钠经过乙醇洗涤纯度达到99.5％。上述步骤(1)中，催化剂为钯碳，优选含量为10％的钯碳；反应温度为20-35℃，；反应时间为1-8h；上述步骤(1)中，(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺溶于醇和水混合溶液中，醇溶剂选自于甲醇、乙醇和异丙醇，优选异丙醇，异丙醇和水的比例为1：1；上述步骤(2)中，季铵盐为1，1-二戊基环六亚甲基溴化铵、1，1-二丁基环六亚甲基溴化铵；上述步骤(2)中，季铵盐与(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺投料比为1.2-1.5：1；反应温度为30℃-45℃，反应时间为1-5h。上述步骤(3)中，析晶溶剂选自乙醇-乙酸乙酯，甲醇-乙酸乙酯，乙醇-甲基叔丁基醚，丙酮-乙酸乙酯，乙腈-乙酸乙酯，其比例为2：1-4：1，优选3：1；析晶温度为0-5℃。相比于现有技术，本专利技术工艺操作简单、原料易得、成本较低、产品纯度较高，钠盐交换所得阿维巴坦钠易于纯化得到较高纯度的终产品，因此该工艺有利于工业放大生产。说明书附图图1为磺酸季铵盐的氢谱图图2为磺酸季铵盐的碳谱图具体实施方式：下面结合说明书附图对本
技术实现思路
进行进一步的阐述及说明。实施例1将(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(5g,18.2mmol)、钯碳(125mg,10％钯)、三氧化硫三甲胺复合物(2.78g,1.12eq)、三乙胺(0.5ml，0.2eq)、异丙醇(25ml)和水(25ml)依次加入100ml反应瓶中，在搅拌的条件下通入氢气，室温条件下反应至完全。抽滤除去钯碳并用水洗涤滤饼，用25ml乙酸乙酯(25ml)洗涤一次滤液，然后加入1，1-二戊基环六亚甲基溴化铵(7g，1.2eq)，保持在40℃条件下反应2h。用二氯甲烷(25ml×2)萃取，合并有机相旋蒸，然后加入乙醇和乙酸乙酯(3:1)溶剂5℃条件下析晶，过滤、洗涤并干燥得5.8g阿维巴坦中间体化合物(该步收率为63％)。称取磺酸季铵盐5g溶解于乙醇(25ml)中，将异辛酸钠(3.3g，2eq)的乙醇溶液滴加到季铵盐的乙醇溶液中，反应析出白色固体，过滤并干燥得2.4g阿维巴坦钠(收率87％)。实施例2将(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(5g,)、钯碳(125mg,10％钯)、三氧化硫三甲胺复合物(2.78g,1.12eq)、三乙胺(0.5ml，0.2eq)、异丙醇(25ml)和水(25ml)依次加入100ml反应瓶中，在搅拌的条件下通入氢气，30℃条件下反应至完全。抽滤除去钯碳并用水洗涤滤饼，用25ml乙酸乙酯洗涤一次滤液，然后加入80％的1，1-二戊基环六亚甲基溴化铵(5.6g)，保持40℃条件反应2h。用二氯甲烷(25ml×2)萃取，然后再将剩余20％的1，1-二戊基环六亚甲基溴化铵(1.4g)加入并在40℃条件下进行反应2h,用二氯甲烷萃取(25ml×2)，合并有机相并旋蒸，加入乙醇和乙酸乙酯溶剂5℃条件下析晶，过滤、洗涤并干燥得5.56g阿维巴坦中间体化合物(收率60％)。称取季铵盐5g并溶解于乙醇(25ml)中，将异辛酸钠(3.3g，2eq)的乙醇溶液滴加到磺酸季铵盐的乙醇溶液中，析出白色固体过滤并干燥得2.5g阿维巴坦钠(收率88％)。实施例3将(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(5g,)、钯碳(125mg,10％钯)、三氧化硫三甲胺复合物(2.78g,1.12eq)、三乙胺(0.5ml，0.2eq)、异丙醇(25ml)和水(25ml)依次加入100ml反应瓶中，在搅拌条件下通入氢气，30℃条件下反应至完全。抽滤除去钯碳并用水洗涤滤饼，用25ml乙酸乙酯洗涤一次滤液，然后加入1，1-二丁基环六亚甲基溴化铵(8.7g，1.5eq)，保持40℃条件下反应2h。用二氯甲烷(25ml×2)萃取，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿维巴坦中间体的制备方法，其特征在于：阿维巴坦中间体的结构式如式(Ⅰ)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种阿维巴坦中间体的制备方法，其特征在于：阿维巴坦中间体的结构式如式(Ⅰ)所示：



其中，n等于1，2，3(五元，六元，七元环)，R基团选自丙基，丁基，戊基；制备式(Ⅰ)化合物的方法，包括以下步骤：
步骤(1)(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺溶于醇和水中，通入氢气脱除苄基，然后与磺化试剂反应进行磺化；
步骤(2)洗涤一次，(2S,5R)-6-(磺基氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺与60％季铵盐反应，用二氯甲烷萃取产物；然后加入部分水和异丙醇，再加入剩余40％的季铵盐继续反应；
步骤(3)反应结束后，用二氯甲烷二次萃取，将萃取液合并浓缩、旋蒸，然后加溶剂进行析晶得到白色固体，抽滤并干燥得磺酸季铵盐中间体化合物式(Ⅰ)。


2.根据权利要求1所述的一种阿维巴坦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，催化剂为钯碳，反应温度在20℃-35℃，反应时间在1-8h；反应溶剂为甲醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔红炜，陈照行，魏宏成，
申请(专利权)人：北京耀诚惠仁科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11