一种阿维巴坦中间体化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及医药化合物及有机化学合成，具体为阿维巴坦中间体化合物及制备方法。阿维巴坦中间体制备方法步骤包括：(1)(2S,5R)‑6‑羟基‑7‑氧代‑1，6‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑2‑甲酰胺进行氢化磺化反应；(2)上步反应完全后，洗涤一次，加入溴化季铵盐进行反应；(3)反应结束后，萃取，旋蒸，析晶。相比于现有技术，本发明专利技术操作简单、原料易得且成本较低和所得磺酸季铵盐纯度较高，磺酸季铵盐通过钠盐交换所生成的阿维巴坦钠用乙醇洗涤纯度达到99.5％，因此该工艺适合放大生产。

A preparation method of avibatan intermediate compound

【技术实现步骤摘要】
一种阿维巴坦中间体化合物的制备方法
本专利技术涉及医药化合物及有机化学合成领域，具体涉及一种阿维巴坦中间体化合物及制备方法。
技术介绍
阿维巴坦钠，化学名称：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸-钠盐。其属于二氮杂双环辛酮化合物，具有两个手性中心，与经典得β-内酰胺酶抑制剂有很大得不同，阿维巴坦钠的结构具有可逆恢复的特性，具有长效抑酶作用，是一种非β-内酰胺类抑制剂。阿维巴坦钠与头孢他啶的固体配比复方制剂，于2015年被美国FDA批准上市，用于成人的复杂性腹腔感染及复杂性尿路感染的治疗。目前，针对阿维巴坦钠主要的制备方法是阿斯利康所申请的专利CN103649051A所公开的合成路线。其制备方法如下所示：该路线保护了以四丁基乙酸铵为铵化试剂与磺酸结合，然后进行钠盐交换的合成工艺方法。但是该季铵盐中间体的纯度不高，对后续产品质量有一定的影响。该路线原料价格较贵，部分中间体的稳定性不好，后处理繁琐，同时该路线使用高沸点得乙酸正丁酯洗涤以及具有毒性得4-甲基-2-戊本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿维巴坦中间体的制备方法，其特征在于：阿维巴坦中间体的结构式如式(Ⅰ)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种阿维巴坦中间体的制备方法，其特征在于：阿维巴坦中间体的结构式如式(Ⅰ)所示：



其中，n等于1，2，3(五元，六元，七元环)，R基团选自丙基，丁基，戊基；制备式(Ⅰ)化合物的方法，包括以下步骤：
步骤(1)(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺溶于醇和水中，通入氢气脱除苄基，然后与磺化试剂反应进行磺化；
步骤(2)洗涤一次，(2S,5R)-6-(磺基氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺与60％季铵盐反应，用二氯甲烷萃取产物；然后加入部分水和异丙醇，再加入剩余40％的季铵盐继续反应；
步骤(3)反应结束后，用二氯甲烷二次萃取，将萃取液合并浓缩、旋蒸，然后加溶剂进行析晶得到白色固体，抽滤并干燥得磺酸季铵盐中间体化合物式(Ⅰ)。


2.根据权利要求1所述的一种阿维巴坦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，催化剂为钯碳，反应温度在20℃-35℃，反应时间在1-8h；反应溶剂为甲醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔红炜，陈照行，魏宏成，
申请(专利权)人：北京耀诚惠仁科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11