一种印乌碱砂炒产物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了式I所示化合物、或其盐；其中，R

A product of stir frying with black and white alkali sand and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种印乌碱砂炒产物及其制备方法和用途
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及一种印乌碱砂炒产物及其制备方法和用途。
技术介绍
毛茛科(Ranunculaceae)乌头属AconitumL.植物是一类重要的药用植物，主要治疗跌打损伤痛、风湿痛、腰腿痛等疾病。全世界有300余种，分布于北半球温带地区；我国有200多种，主要分布于四川西部、云南北部以及西藏东部的高山地带，以及东北、西北和内蒙古地区，其中有40种可供药用，如川乌A.carmichaelii/Radix、北乌头A.kusnezoffiiReichb.、黄花乌头A.coreanum(H.Lév.)Rapaics、短柄乌头A.brachypodumDiels、铁棒锤A.pendulumBusch、康定乌头AconitumtatsienenseFinet&Gagnep.等。但乌头类植物含有二萜生物碱成分，具有较强的毒性，中毒表现为唇、舌、四肢麻木、心悸、心率减慢或心动过速、肌肉强直、呼吸痉挛、窒息而危及生命。因此，需要炮制后使用。目前，中医对于乌头类药材的炮制主要采用水煮法(加水煮沸4～6小时)及蒸制法(蒸6～8小时)，其炮制减毒原理为：有毒生物碱通过酯键水解反应，由双酯型生物碱依次转化为毒性较低的单酯型和醇胺型生物碱，如乌头碱转化为苯甲酰乌头原碱和乌头原碱。与中医采用水煮法和蒸制法不同，藏、羌医通常采用砂炒法炮制乌头类药材，仅需炒制5～10分钟即可达到减毒的目的。但砂炒法的炮制原理尚未完全阐明，砂炒过程中毒性生物碱的结构如何转化，转化产物与原型生物碱相比，毒性是否降低尚未明确。并且由于砂炒法的炮制原理尚未阐明，导致砂炒品的质量仍以药材炒至“外皮焦黄，断面发黄”等主观经验来判断，缺乏定量化的质控指标。另外有研究表明，有些二萜生物碱虽然结构相近，但毒性和功效却不相同，例如有的能够引起心律失常，具有心脏毒性，有的却有治疗心律失常的作用。因此，在比较砂炒产物与原型生物碱毒性的基础上，有必要对砂炒产物是否具有抗心律失常作用进行研究。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种印乌碱砂炒产物及其制备方法和用途。本专利技术提供了式I所示化合物、或其盐：其中，R1选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、-OC(O)R2；R2选自C1～C8烷基。进一步地，R1选自氢、甲氧基、-OC(O)R2；R2选自C1～C8烷基。进一步地，所述化合物为式II所示化合物：本专利技术提供了一种印乌碱炮制产物的制备方法，它包括如下步骤：取印乌碱溶于溶剂中，蒸干溶剂，油浴，即得；所述油浴为140～180℃油浴10～40min。进一步地，所述溶剂为二氯甲烷；和/或，所述印乌碱和溶剂的质量体积比为(5～10)∶1(mg/mL)；和/或，所述蒸干溶剂为用旋转薄膜蒸发仪在40℃条件下蒸干溶剂；和/或，所述油浴为140℃油浴20～40min，或160℃油浴10～40min，或180℃油浴10～30min；优选地，所述印乌碱和溶剂的质量体积比为5.2∶1(mg/mL)；和/或，所述油浴为160℃油浴30min。本专利技术还提供了一种印乌碱炮制产物，它是由前述的制备方法制备而得。本专利技术还提供了一种前述化合物、或其盐的制备方法，它包括如下步骤：(1)取印乌碱溶于溶剂中，蒸干溶剂，油浴，得印乌碱炮制产物；(2)将印乌碱炮制产物进行硅胶柱层析，梯度洗脱后合并具有式II所述化合物的洗脱液流分，得到组分B；(3)将组分B过硅胶柱色谱，洗脱后，即得；步骤(1)中，所述油浴为140℃油浴20～40min，或160℃油浴10～40min，或180℃油浴10～30min。进一步地，步骤(1)中，所述溶剂为二氯甲烷；和/或，步骤(1)中，所述印乌碱和溶剂的质量体积比为(5～10)：1(mg/mL)；和/或，步骤(1)中，所述蒸干溶剂为用旋转薄膜蒸发仪在40℃条件下蒸干溶剂；和/或，步骤(1)中，所述油浴为160℃下油浴30min；和/或，步骤(2)中，所述硅胶柱为200-300目的硅胶柱；和/或，步骤(2)中，所述梯度洗脱的洗脱剂为石油醚-丙酮-三乙胺混合溶液，石油醚-丙酮-三乙胺的体积比依次为8∶1∶0.01，6∶1∶0.01，3∶1∶0.01；和/或，步骤(2)中，所述梯度洗脱中，每个梯度洗脱液的用量与印乌碱炮制产物的体积质量比为(10～20)∶3(mL/mg)；和/或，步骤(3)中，所述硅胶柱为200-300目的硅胶柱；和/或，步骤(3)中，所述洗脱的洗脱剂为石油醚-丙酮-三乙胺混合溶液，石油醚-丙酮-三乙胺的体积比为5∶1∶0.01；优选地，步骤(1)中，所述印乌碱和溶剂的质量体积比为5.2∶1(mg/mL)；和/或，步骤(2)中，所述梯度洗脱中，每个梯度洗脱液的用量与印乌碱炮制产物的体积质量比为10∶3(mL/mg)。本专利技术还提供了前述的化合物、或其盐在制备治疗心律失常的药物中的用途。本专利技术还提供了一种药物，它是由前述的化合物、或其盐为活性成分，加上药学上接受的辅助性成分或辅料制备而成的制剂。本专利技术中，碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～Cb烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基，因此，例如，C1～C6烷基是指包含1～6个碳原子的烷基。又例如，前缀Ca～Cb烷氧基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷氧基，因此，例如C1～C6烷氧基是指包含1～6个碳原子的烷氧基。本专利技术从印乌碱炮制品中分离得到的化合物mithaconitine，不仅不会引起心律失常，反而还具有优异的治疗心律失常作用，可用于制备治疗心律失常的药物，可以大大降低含有印乌碱的乌头类药物的毒性，具有良好的应用前景。显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。附图说明图1为印乌碱在不同炮制温度和时间条件下的色谱图；A：120℃；B：140℃；C：160℃；D：180℃。图2为印乌碱在不同温度、时间条件下含量变化趋势图。图3为化合物1(mitiaconitine)的1H-1HCOSY(-)，HMBC(H→C)andNOESY相关谱。图4为SD大鼠特征心电图；A为正常心电图；B、C、D分别为室性早搏、室性心动过速、室颤心电图。图5为Mithaconitine对SD大鼠VPB潜伏期的影响；与模型对照组比较：*P＜0.05；与普罗帕酮组比较：#P＜0.05；与利多卡因组相比：+P＜0.05。图6为Mitha本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示化合物、或其盐：/n

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物、或其盐：



其中，
R1选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、-OC(O)R2；
R2选自C1～C8烷基。


2.根据权利要求1所述的化合物、或其盐，其特征在于：
R1选自氢、甲氧基、-OC(O)R2；
R2选自C1～C8烷基。


3.根据权利要求1或2所述的化合物、或其盐，其特征在于：所述化合物为式II所示化合物：





4.一种印乌碱炮制产物的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：取印乌碱溶于溶剂中，蒸干溶剂，油浴，即得；所述油浴为140～180℃油浴10～40min。


5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂为二氯甲烷；和/或，所述印乌碱和溶剂的质量体积比为(5～10)∶1(mg/mL)；和/或，所述蒸干溶剂为用旋转薄膜蒸发仪在40℃条件下蒸干溶剂；和/或，所述油浴为140℃油浴20～40min，或160℃油浴10～40min，或180℃油浴10～30min；
优选地，所述印乌碱和溶剂的质量体积比为5.2∶1(mg/mL)；和/或，所述油浴为160℃油浴30min。


6.一种印乌碱炮制产物，其特征在于：它是由权利要求4或5所述的制备方法制备而得。


7.一种权利要求3所述化合物、或其盐的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：
(1)取印乌碱溶于溶剂中，蒸干溶剂，油浴，得印乌碱炮制产物；
(2)将印乌碱炮制产物进行硅胶柱层析，梯度洗脱后合并具有式II所述化合物的洗脱液流分，得到组分B；
(3)将组分B过硅胶柱色谱，洗脱后，...

【专利技术属性】
技术研发人员：王毓杰，王艳，陶培，邓维佳，
申请(专利权)人：成都中医药大学，
类型：发明
国别省市：四川;51