β-内酰胺酶抑制剂药物阿维巴坦钠中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于医药化学技术领域，具体的涉及一种β‑内酰胺酶抑制剂药物阿维巴坦钠中间体的制备方法。将反应溶剂加入反应容器中，然后依次加入化合物II、三氧化硫聚合物、碱和催化剂，搅拌均匀；设定微通道反应器的反应条件，将反应物料泵入微通道反应器内进行反应，收集反应液；过滤并收集滤液，向滤液中加入铵盐水溶液搅拌均匀，最后加入萃取剂萃取，分液后收集有机相，浓缩后得化合物III粗品，粗品后处理得到化合物III。本发明专利技术使用微通道反应器，将氢化和磺化两步反应合二为一，避免了反应中间体分解，提高了收率；同时实现了安全快速连续化反应，极大地提高了产能，更适合规模化生产。

Preparation of intermediates of avibatan sodium as \u03b2 - lactamase inhibitor

【技术实现步骤摘要】
β-内酰胺酶抑制剂药物阿维巴坦钠中间体的制备方法
本专利技术属于医药化学
，具体的涉及一种β-内酰胺酶抑制剂药物阿维巴坦钠中间体的制备方法。
技术介绍
阿维巴坦钠，英文名为avibactamsodium，化学名称：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸一钠盐。阿维巴坦钠与头孢菌素类抗菌药物头孢他啶组成固定配比剂量的复方制剂，并于2015年2月15日美国FDA批准上市，用于治疗成人复杂性腹腔内感染及复杂性尿路感染，适用于治疗肾脏感染(肾盂肾炎)患者。阿维巴坦属于二氮杂双环辛酮化合物，其本身并没有明显的抗菌活性，但能抑制A型(包括ESBL和KPC)和C型的β-内酰胺酶。因此，与各类头孢和碳青霉烯抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性，尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量AmpC酶的大肠杆菌以及同时含有AmpC和超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌活性显著。连续化微通道反应器，从本质上讲是一种连续流动的管道式反应器，反应器中的微通道利用精密加工工艺制本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种β-内酰胺酶抑制剂药物阿维巴坦钠中间体的制备方法，其特征在于：/n(1)将反应溶剂加入反应容器中，然后依次加入化合物II、三氧化硫聚合物、碱和催化剂，搅拌均匀备用；/n(2)设定好微通道反应器的反应温度、氢气压力和流速、进料速度，使设备运行稳定；/n(3)开启进料泵，将步骤(1)搅拌均匀的反应物料经进料泵注入微通道反应器中开始反应，反应液从反应器流出后收集反应液；/n(4)过滤并收集滤液，向滤液中加入铵盐水溶液搅拌均匀，最后加入萃取溶剂萃取，分液后收集有机相，浓缩后得油状物为化合物III粗品；/n(5)向化合物III粗品中加入析晶溶剂搅拌析晶，过滤并收集滤饼，干燥后得化合物III；/n...

【技术特征摘要】
1.一种β-内酰胺酶抑制剂药物阿维巴坦钠中间体的制备方法，其特征在于：
(1)将反应溶剂加入反应容器中，然后依次加入化合物II、三氧化硫聚合物、碱和催化剂，搅拌均匀备用；
(2)设定好微通道反应器的反应温度、氢气压力和流速、进料速度，使设备运行稳定；
(3)开启进料泵，将步骤(1)搅拌均匀的反应物料经进料泵注入微通道反应器中开始反应，反应液从反应器流出后收集反应液；
(4)过滤并收集滤液，向滤液中加入铵盐水溶液搅拌均匀，最后加入萃取溶剂萃取，分液后收集有机相，浓缩后得油状物为化合物III粗品；
(5)向化合物III粗品中加入析晶溶剂搅拌析晶，过滤并收集滤饼，干燥后得化合物III；
其中：化合物II的结构式为：



化合物III的结构式为：





2.根据权利要求1所述的β-内酰胺酶抑制剂药物阿维巴坦钠中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的反应溶剂是极性溶剂或者极性溶剂与水的混合液中的一种，极性溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈或1,4-二氧六环中的一种；混合液中极性溶剂与水的体积比为1:2～2:1。


3.根据权利要求1所述的β-内酰胺酶抑制剂药物阿维巴坦钠中间体的制备方法，其特征在于：化合物II的质量与反应溶剂的体积比为1:5～1:20；碱与化合物II的摩尔比为0.1:1～1:1；化合物II与三氧化硫聚合物的摩尔比为1:1～1:3；化合物II与催化剂的质量比为10:0.1～10:1。


4.根据权利要求1所述的β-内酰胺酶抑制剂药物阿维巴坦钠中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的三氧化硫聚合物是三氧化硫吡啶共聚物、三氧化硫三甲胺共聚物或三氧化硫二甲基甲酰胺共聚物中的一种。

【专利技术属性】
技术研发人员：苗得足，胡清文，赵远超，赵磊，曾丽丽，
申请(专利权)人：瑞阳制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37