一种奥拉帕尼的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种奥拉帕尼的合成方法，该方法以邻苯二甲酰肼为起始原料，通过与三氯氧磷反应生成1‑氯‑4‑羰基酞嗪，进而与2‑氟‑5‑溴甲基苯甲酸乙酯反应生成2‑氟‑5‑[(4‑羰基‑3,4‑二氢酞嗪‑1‑基)甲基]苯甲酸乙酯；然后水解，经酰化，与1‑(环丙基羰基)‑哌嗪缩合反应生成奥拉帕尼。本发明专利技术合成方法首次以邻苯二甲酰肼作为起始原料，原料易得，绿色环保；且采用了Neigishi偶联，使用有机金属进行反应，避免使用成本较高的儿萘酚硼烷，改用锌粉，降低了生产成本，路线总产率达到70.2％。本发明专利技术合成方法的反应路线较短，反应条件温和，适宜工业化大生产。

A synthetic method of Ola Pani

The invention discloses a synthetic method of Ola Pani. The method uses the phthalic hydrazide as the starting material and the reaction of 1 chlorochloride 4 carbonyl phthalazine by reaction with three phosphorus oxychloride, and then reacts with 2 fluorine 5 ethyl brommethyl benzoate to produce 2 fluorine 5 [(4 carbonyl 3,4 two hydrophthalazine 1) methyl] methyl] benzoic acid Ethyl ester was then hydrolyzed and acylated to form Ola Pani with condensation of 1 - (cyclopropyl carbonyl) piperazine. The synthesis method for the first time takes o-benzene two methylhydrazine as starting material, the raw material is easy to be obtained, green environment is green, and Neigishi coupling is used, organic metal is used to react to avoid the use of high cost naphthol borane and zinc powder is used to reduce the production cost, the total yield of the route is 70.2%. The reaction route of the synthetic method is relatively short, and the reaction conditions are mild, so it is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种奥拉帕尼的合成方法
本专利技术属于药物制备的
，具体涉及一种奥拉帕尼的合成方法。
技术介绍
聚ADP核糖聚合酶(Poly(ADP-ribose)polymerase，PARP)是一种参与DNA修复的核酶，在DNA损伤修复中起重要作用，为肿瘤的治疗提供一个新的靶点。因此，PARP抑制剂一直是近年来的研究热点，随着PARP研究的深入，通过对PARP的这个靶点的干预来治疗肿瘤，为肿瘤治疗开辟一条新的道路。其中阿斯利康的奥拉帕尼作为PARP的抑制剂在治疗卵巢癌方面取得了巨大的进展，于2014年12月18日欧盟委员会批准作为一种单药疗法，用于铂敏感复发性BRCA突变卵巢癌成人患者的维持治疗，该药也成为用于BRCA突变铂敏感复发性卵巢癌的首个PARP抑制剂。同年12月19日获得美国食品药品监督管理局(FDA)的批准作为既往经至少3次化疗治疗失败的BRCA胚系突变晚期卵巢癌患者的治疗。奥拉帕尼的化学名为1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，其结构式如下：根据原研药专利WO2004080976A1报道，奥拉帕尼的合成方法如下所示：该专利路线存在以下不足：(1)该路线较长，步骤较多，不易于提高放大生产的总收率；(2)反应b中3-氟-2-腈基苯甲醛成本过高，会增加整个路线的生产成本。(3)反应e中用到O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)原料成本高、且路线总收率仅有26.7％。此外，专利WO2008047082A2提供了另外一种奥拉帕尼的合成方法，其合成路线为：此路线将第一个路线进行了改进，但是仍然存在以下问题：反应A、B、C与上述专利反应条件相同，只是反应D改为直接接1-环丙甲酰基哌嗪，所用的缩合剂与上述专利相同，因此生产成本较高，同时此步反应的产率只有62.2％。所以此路线的总收率也仅为34.3％。现有最新的中国专利CN105820126也公开了奥拉帕尼的合成方法；路线如下：该方法是不同于WO2008047082A2和WO2004080976A1，采用了一种新的方法，虽然提高了产率，但是依然存在以下问题：(1)在合成化合物3时，用到了化合物2儿萘酚硼烷，此化合物价格较高，在放大生产时，会增加路线的生产成本。(2)此路线得到化合物8的方法中采用羰基二咪唑(CDI)作为缩合剂，此化合物工业成本高，会增大放大生产的成本。
技术实现思路
为了解决现有技术中的不足，本专利技术提供了一种奥拉帕尼新的合成方法，该合成方法以邻苯二甲酰肼为起始原料。本专利技术提供了一种奥拉帕尼的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：(1)将邻苯二甲酰肼加入到三氯氧磷中，反应生成1-氯-4-羰基酞嗪；(2)1-氯-4-羰基酞嗪在催化剂的作用下，与2-氟-5-溴甲基苯甲酸乙酯反应生成2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸乙酯；(3)2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸乙酯水解生成2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸；(4)2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸经酰化，与1-(环丙基羰基)-哌嗪缩合反应生成奥拉帕尼。本专利技术的合成方法首次以邻苯二甲酰肼为起始原料，反应生成1-氯-4-羰基酞嗪。邻苯二甲酰肼为药物合成中常见的副产物，邻苯二甲酰肼年产量大，结构稳定，后处理困难，始终困扰着许多国内外制药企业，长期采用填焚烧和埋法处理，对空气和地下水资源造成潜在污染。本专利技术以邻苯二甲酰肼为原料合成奥拉帕尼，具有原料容易获得，工艺绿色环保，生产成本较低，适合工业化生产。优选地，反应温度为90～140℃，反应时间为1～6h。优选地，步骤(1)中，邻苯二甲酰肼与三氯氧磷的摩尔比为1:3～6。优选地，步骤(2)中，生成2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸乙酯的具体步骤为：①在四氢呋喃溶剂中加入锌粉、1,2-二溴乙烷、三甲基氯硅烷、2-氟-5-溴甲基苯甲酸乙酯，0～60℃下反应1～3h，得到锌试剂溶液；②然后在四氢呋喃溶剂中加入1-氯-4-羰基酞嗪、催化剂和①步中的锌试剂溶液，60～85℃反应2～6h，得到2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸乙酯。其中，锌粉、2-氟-5-溴甲基苯甲酸乙酯与1-氯-4-羰基酞嗪的摩尔比为10：10～2：2。其中，催化剂为四(三苯基膦)钯(Pd[(C6H5)3P]4)、双(二亚芐基丙酮)钯(Pd(dba)2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)中的至少一种。优选地，步骤(3)中，生成2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸的具体步骤为：在2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸乙酯的乙醇溶液中，加入碱液，回流反应2～6h，水解得到2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸。其中，碱液为氢氧化钾溶液或氢氧化锂溶液，2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸乙酯与碱液的摩尔比为1：5～20。优选地，步骤(4)中，生成奥拉帕尼的具体步骤为：①在二氯甲烷溶剂中，加入2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸、三甲基乙酰氯、三乙胺，20～30℃反应2～3h，得到2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰氯；②在①步的2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰氯中加入1-(环丙基羰基)-哌嗪的乙醇溶液，20～30℃反应2～3h，得到奥拉帕尼。其中，2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸、三甲基乙酰氯、三乙胺与1-(环丙基羰基)-哌嗪的摩尔比为1：1～1.5：1.5～2：2～2.5。本专利技术的有益效果为：(1)本专利技术奥拉帕尼的合成方法首次以邻苯二甲酰肼为起始原料，邻苯二甲酰肼为制药及精细化工业生产时常见的废弃物，原料易得，对固体废弃物进行了资源化再利用，绿色环保。(2)本专利技术合成方法采用了Neigishi偶联，使用有机金属进行反应，避免使用成本较高的儿萘酚硼烷，改用锌粉，降低了生产成本，且路线总产率达到70.2％。(3)本专利技术合成方法的反应路线较短，反应条件温和，适宜工业化大生产。附图说明图1为本专利技术奥拉帕尼的合成方法的技术路线图。具体实施方式下面结合实施例，进一步阐述本专利技术。实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例1一种奥拉帕尼的合成方法，包括以下步骤：(1)称取邻苯二甲酰肼(8.1g，0.05mol)加入POCl3(50mL，0.25mol)，在110℃反应4h，待反应体系冷却以后，然后将反应体系倒入冰水中，有白色固体析出，过夜搅拌，抽滤，烘干滤饼，用乙酸乙酯洗涤滤饼，最终得到1-氯-4-羰基酞嗪8.5g，收率为94.4％。(2)称取锌粉(654mg，0.01mol)，加入溶剂无水四氢呋喃3mL，加入50μL的1,2-二溴乙烷，在60℃下搅拌15分钟，冷却至室温，加入50μL的三甲基氯硅烷，在0℃条件下，滴加2-氟-5-溴甲基苯甲酸乙酯(1.305g，5mmol)的四氢呋喃溶液3mL，继续在0℃条件本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种奥拉帕尼的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：(1)将邻苯二甲酰肼加入到三氯氧磷中，反应生成1‑氯‑4‑羰基酞嗪；(2)1‑氯‑4‑羰基酞嗪在催化剂的作用下，与2‑氟‑5‑溴甲基苯甲酸乙酯反应生成2‑氟‑5‑[(4‑羰基‑3,4‑二氢酞嗪‑1‑基)甲基]苯甲酸乙酯；(3)2‑氟‑5‑[(4‑羰基‑3,4‑二氢酞嗪‑1‑基)甲基]苯甲酸乙酯水解生成2‑氟‑5‑[(4‑羰基‑3,4‑二氢酞嗪‑1‑基)甲基]苯甲酸；(4)2‑氟‑5‑[(4‑羰基‑3,4‑二氢酞嗪‑1‑基)甲基]苯甲酸经酰化，与1‑(环丙基羰基)‑哌嗪缩合反应生成奥拉帕尼。

【技术特征摘要】
1.一种奥拉帕尼的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：(1)将邻苯二甲酰肼加入到三氯氧磷中，反应生成1-氯-4-羰基酞嗪；(2)1-氯-4-羰基酞嗪在催化剂的作用下，与2-氟-5-溴甲基苯甲酸乙酯反应生成2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸乙酯；(3)2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸乙酯水解生成2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸；(4)2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸经酰化，与1-(环丙基羰基)-哌嗪缩合反应生成奥拉帕尼。2.根据权利要求1所述的奥拉帕尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为100～120℃，反应时间为3～4h。3.根据权利要求1所述的奥拉帕尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，邻苯二甲酰肼与三氯氧磷的摩尔比为1：3～6。4.根据权利要求1所述的奥拉帕尼的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，生成2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸乙酯的具体步骤为：①在四氢呋喃溶剂中加入锌粉、1,2-二溴乙烷、三甲基氯硅烷、2-氟-5-溴甲基苯甲酸乙酯，0～60℃下反应1～3h，得到锌试剂溶液；②然后在四氢呋喃溶剂中加入1-氯-4-羰基酞嗪、催化剂和①步中的锌试剂溶液，60～85℃反应2～6h，得到2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸乙酯。5.根据权利要求4所述的奥拉帕尼的合成方法，其特征在于，锌粉、2-氟-5-溴甲基苯甲酸乙酯与1-氯-4-羰基酞嗪的摩尔...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔红炜，卞伟光，李乔莹，
申请(专利权)人：北京耀诚惠仁科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11