奥拉帕尼的晶型I及其制备方法技术

本发明专利技术涉及奥拉帕尼的晶型I及其制备方法。具体的，本发明专利技术提供的晶型I，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.4°±0.2°、12.7°±0.2°、15.1°±0.2°处具有特征峰。本发明专利技术提供的晶型I稳定性更好，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学医药领域，特别是涉及奥拉帕尼的晶型I及其制备方法。
技术介绍
奥拉帕尼首先由英国生物技术公司KuDOS(库多斯)药物有限公司研发，被阿斯利康收购后，继续研发的一款治疗卵巢癌的药物。2014年12月19日奥拉帕尼在美国获得FDA批准上市，是FDA批准的首款专门用于BRCA突变的卵巢癌患者的靶向药物，适用于先前经历过化疗治疗的患者。在临床前模型中已被证明，奥拉帕尼是一种首创口服多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，能够利用DNA修复途径的缺陷，优先杀死癌细胞。奥拉帕尼的化学名称为4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮，其结构如式(I)所示：KuDOS(库多斯)药物有限公司在专利CN101528714B公开了奥拉帕尼的游离碱晶型A和一个溶剂合物晶型，在CN101821242B公开了奥拉帕尼的游离碱晶型L。尚无其他公司公开奥拉帕尼的晶型专利。固体化学药物晶型不同，可造成其溶解度和稳定性不同，从而影响药物的吸收和生物利用度，并且会导致临床药效的差异。因此，有必要对式(I)化合物进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型。本专利技术的专利技术人开发出了一种奥拉帕尼的新晶型，该新晶型稳定性更好，溶解度、引湿性符合药用要求，且制备方法所用溶剂无毒环保，对未来该药物的优化和开发具有重要价值，为药物固体制剂提供一个更好的选择。
技术实现思路
>本专利技术的一个目的是提供奥拉帕尼的一种新晶型，命名为晶型I。具体的，本专利技术提供的晶型I，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.4°±0.2°、12.7°±0.2°、15.1°±0.2°处具有特征峰。更进一步的，本专利技术提供的晶型I，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.9°±0.2°、19.7°±0.2°、22.2°±0.2°处具有特征峰。更进一步的，本专利技术提供的晶型I，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为17.7°±0.2°、20.2°±0.2°、21.0°±0.2°处具有特征峰。本专利技术提供的晶型I，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本如图1所示。本专利技术提供的晶型I，其特征在于，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。本专利技术提供的晶型I，其特征在于，其热重分析图基本如图3所示。本专利技术的另一个目的是提供一种奥拉帕尼的晶型I的制备方法，其特征在于，将奥拉帕尼的固体置于纯水或含水溶剂中搅拌得到。更进一步的，所述含水溶剂，包括含水体积不小于80％的混合溶剂。更进一步的，所述含水溶剂，其特征在于，包括醇类、酮类、醚类、烷烃类、芳香类溶剂。本专利技术的另一个目的是提供一种药用组合物，包含有效量的奥拉帕尼的晶型I共晶，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。更进一步的，本专利技术所述的药用组合物中，奥拉帕尼的晶型I可用于制备治疗癌症药物制剂中的用途。更进一步的，所述癌症包括但不限于黑色素瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、淋巴瘤、肺癌。本专利技术的有益效果为：本专利技术提供的奥拉帕尼的晶型I稳定性比专利CN101528714B中的晶型A更好,在制备、储存以及制剂开发过程中都能够保持稳定，不会发生转晶，对该药物的开发意义巨大。本专利技术提供的奥拉帕尼的晶型I的制备方法，工艺简单，所用溶剂无毒环保，对未来该药物的优化和开发具有重要价值，为药物固体制剂提供一个更好的选择。附图说明图1为晶型I的XRPD图图2为晶型I的DSC图图3为晶型I的TGA图具体实施方式以下将通过具体实施例进一步阐述本专利技术，但并不用于限制本专利技术的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本专利技术的保护范围。因此，本专利技术专利的保护范围应以所附权利要求为准。下述实施例中，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施。本专利技术中所用到的缩写的解释如下：XRPD：X射线粉末衍射DSC：差示扫描量热分析TGA：热重分析本专利技术所述的X射线粉末衍射图在PanalyticalEmpyreanX射线粉末衍射仪上采集。本专利技术所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：X射线反射参数：Cu,KαKα1：1.540598；Kα2：1.544426Kα2/Kα1强度比例：0.50电压：45仟伏特(kV)电流：40毫安培(mA)扫描范围：自3.0至40.0度本专利技术所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TAQ2000上采集。本专利技术所述的差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：扫描速率：10℃/min保护气体：氮气本专利技术所述的热重分析(TGA)图在TAQ5000上采集。本专利技术所述的热重分析(TGA)的方法参数如下：扫描速率：10℃/min保护气体：氮气实施例1奥拉帕尼晶型I的制备方法：将10.0mg的奥拉帕尼游离碱溶解于1.0mL的纯水中，室温下搅拌7天，抽滤，干燥，收集固体，经检测，本实施例制备得到的晶型是晶型I。本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表1所示。其XRPD图如图1，其DSC图如图2，其TGA图如图3。表12thetad间隔强度％6.4213.7737.756.8512.9112.208.3110.645.9410.418.504.9512.686.98100.0012.916.8617.0313.296.666.0613.746.455.3915.065.8858.6915.865.597.4816.735.305.6917.675.027.5418.654.764.8319.174.638.2419.764.4913.2920.194.4011.2021.014.2310.8821.564.124.0422.154.0133.4722.653.932.8223.033.862.9324.26...

【技术保护点】
一种式(I)化合物的晶型I，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.4°±0.2°、12.7°±0.2°、15.1°±0.2°处具有特征峰。

【技术特征摘要】
1.一种式(I)化合物的晶型I，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为
6.4°±0.2°、12.7°±0.2°、15.1°±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型I，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值
为6.9°±0.2°、19.7°±0.2°、22.2°±0.2°处具有特征峰。
3.根据权利要求2所述的晶型I，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值
为17.7°±0.2°、20.2°±0.2°、21.0°±0....

【专利技术属性】
技术研发人员：陈敏华，张炎锋，刘凯，邹坡，张晓宇，
申请(专利权)人：苏州晶云药物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32