4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮的多晶型物制造技术

本发明专利技术涉及晶型和合成特别的酞嗪酮衍生物的改进方法、合成中间体和药物组合物以及该晶型的用途，具体涉及晶型A形式的4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮。

【技术实现步骤摘要】
4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮的多晶型物本申请是申请日为2007年10月15日、专利技术名称为“4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮的多晶型物”的中国专利申请201210060660.X的分案申请。本专利技术涉及晶型和合成特别的酞嗪酮衍生物的改进方法、合成中间体和药物组合物以及该晶型的用途。哺乳动物的酶PARP(一种113-kDa的多结构域蛋白质)参与了DNA损伤的信号转导，其具有识别并迅速与DNA单链或双链的断裂处结合的能力(D’Amours等人,Biochem.J.,342,249-268(1999))。若干观察结果已经得出结论，PARP参与多种DNA-相关功能，包括基因扩增、细胞分裂、分化、凋亡、DNA碱基切除修复，以及影响端粒长度和染色体稳定性(d'AddadiFagagna等人,NatureGen.,23(1),76-80(1999))。对PARP调控DNA修复和其他过程的机理研究已经确认了它在细胞核内的聚(ADP-核糖)链生成中的重要性(Althaus,F.R.和Richter,C.,“ADP-RibosylationofProteins:EnzymologyandBiologicalSignificance”,Springer-Verlag,Berlin(1987))。与DNA结合的活化的PARP利用NAD在多种核的靶蛋白上合成聚(ADP-核糖)，包括拓扑异构酶、组蛋白和PARP本身(Rhun等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.,245,1-10(1998))。聚(ADP-核糖基)化作用也与恶性转化有关。例如，PARP活性在所分离的SV40-转化的成纤维细胞的核中较高，而白血病细胞和结肠癌细胞都显示出比相应的正常白细胞和结肠粘膜更高的酶活性(Miwa等人,Arch.Biochem.Biophys.,181,313-321(1977)；Burzio等人,Proc.Soc.Exp.Bioi.Med.,149,933-938(1975)；以及Hirai等人,CancerRes.,43,3441-3446(1983))。PARP的大量低分子量抑制剂已经被用于阐明聚(ADP-核糖基)化作用在DNA修复中的功能作用。在用烷化剂处理的细胞中，PARP的抑制导致DNA-链断裂和细胞杀死的显著增加(Durkacz等人,Nature,283,593-596(1980)；Berger,N.A.,RadiationResearch,101,4-14(1985))。随后，这类抑制剂已经显示出通过抑制潜在致命性损伤的修复而增强放射响应的效果(Ben-Hur等人,BritishJournalofCancer,49(增刊VI),34-42(1984)；Schlicker等人,Int.J.Radiat.Bioi.,75,91-100(1999))。PARP抑制剂已报道在放射敏感的低氧肿瘤细胞中有效(US5,032,617；US5,215,738和US5,041,653)。此外，PARP敲除(PARP-/-)的动物显示出响应于烷化剂和γ-照射的基因组不稳定性(Wang等人,GenesDev.,9,509-520(1995)；MenissierdeMurcia等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,94,7303-7307(1997))。PARP的作用已经在某些血管疾病、败血症性休克、局部缺血损伤和神经毒性中得到证明(Cantoni等人,Biochim.Biophys.Acta,1014,1-7(1989)；Szabo等人,J.Clin.Invest.,100,723-735(1997))。造成DNA链断裂的氧自由基DNA损伤，其随后被PARP识别，是对这类疾病状态的主要作用因素，如PARP抑制剂研究所显示(Cosi等人,J.Neurosci.Res.,39,38-46(1994)；Said等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,93,4688-4692(1996))。最近，PARP被证明在出血性休克的发病机制中起作用(Liaudet等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,97(3),10203-10208(2000))。也已证明，哺乳动物细胞的高效的逆转录病毒感染受到PARP活性抑制的阻滞。对重组逆转录病毒载体感染的这类抑制作用发生在多种不同的细胞类型中(Gaken等人,J.Virology,70(6),3992-4000(1996))。因此PARP抑制剂已被开发用在抗病毒治疗和癌症治疗中(WO91/18591)。此外，推测PARP的抑制可延缓人成纤维细胞老化特征的出现(Rattan和Clark,Biochem.Biophys.Res.Comm.,201(2),665-672(1994))。这可能与PARP在控制端粒功能中所起的作用有关(d'AddadiFagagna等人,NatureGen.,23(1),76-80(1999))。WO2004/080976公开了多种酞嗪酮衍生物、其在抑制PARP中的活性以及其在治疗癌症中的相应用途，无论其是作为放疗或化疗的辅剂还是作为标准的单一药物使用。WO2005/053662描述了PARP抑制剂、特别是酞嗪酮衍生物作为碱基切除修复(BER)抑制剂的用途。描述了这些抑制剂在制备治疗癌症的药物中的用途，所述癌症具有同源重组(HR)依赖的DNADSB修复活性的缺陷，特别是具有BRCA1和/或BRCA2缺陷表型的癌症。在WO2004/080976中公开的4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮(化合物A)：是特别令人关注的。在WO2004/080976中，化合物A是作为化合物库中的一种化合物，从4-[4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)-苄基]-2H-酞嗪-1-酮(化合物B)合成的：通过将环丙烷甲酰氯：加入到(B)在二氯甲烷中的溶液中，随后加入Hunig碱(N,N-二异丙基乙胺)来合成。该反应在搅拌下于室温进行16小时，所得化合物通过制备型HPLC纯化。哌嗪衍生物(B)是通过将4-[2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基甲基)-苯甲酰]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(化合物C)：用6MHCl和乙醇处理1小时脱保护，随后用氨碱化至pH9并萃取到二氯甲烷中而制备。Boc-保护的哌嗪衍生物(C)是从2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基甲基)-苯甲酸(化合物D)：通过加入哌嗪-1-甲酸叔丁基酯:2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)和N,N,-二异丙基乙胺在二甲基乙酰胺中的溶液，随后搅拌18小时而制备。化合物A的特定形式可能具有有利的特性，例如关于其溶解度和/或其稳定性和/或其生物利用度和/或其杂质特点和/或其过滤特性和/或其干燥特性和/或其缺乏吸湿性和/或其可以更容易地处理和/或微粉化和/或制成片剂。还希望具有改进的合成方法，该方法适合于以几克的规模来合成化合物A。因此，本专利技术的第一方面提供了基本上为结晶形式的4-[3-(4-环丙烷羰本文档来自技高网...

【技术保护点】
从2‑羧基苯甲醛合成4‑[3‑(4‑环丙烷羰基‑哌嗪‑1‑羰基)‑4‑氟‑苄基]‑2H‑酞嗪‑1‑酮的方法，该方法包括以下步骤：(a)从2‑羧基苯甲醛合成(3‑氧代‑1,3‑二氢‑2‑苯并呋喃‑1‑基)膦酸二乙酯；(b)从(3‑氧代‑1,3‑二氢‑2‑苯并呋喃‑1‑基)膦酸二乙酯合成2‑氟‑5‑[(E/Z)‑(3‑氧代‑2‑苯并呋喃‑1(3H)‑亚基)甲基]苄腈；(c)从2‑氟‑5‑[(E/Z)‑(3‑氧代‑2‑苯并呋喃‑1(3H)‑亚基)甲基]苄腈、通过与水合肼反应合成2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢酞嗪‑1‑基)甲基]苄腈；(d)从2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢酞嗪‑1‑基)甲基]苄腈、通过与氢氧化钠反应合成2‑氟‑5‑(4‑氧代‑3,4‑二氢‑酞嗪‑1‑基甲基)‑苯甲酸；(e)将2‑氟‑5‑(4‑氧代‑3,4‑二氢‑酞嗪‑1‑基甲基)‑苯甲酸与1‑(环丙基羰基)哌嗪或其无机酸盐在酰胺偶联剂存在下反应。

【技术特征摘要】
2006.10.17 US 60/829,6941.从2-羧基苯甲醛合成4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮的方法，该方法包括以下步骤：(a)从2-羧基苯甲醛合成(3-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基)膦酸二乙酯；(b)从(3-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基)膦酸二乙酯合成2-氟-5-[(E/Z)-(3-氧代-2-苯并呋喃-1(3H)-亚基)甲基]苄腈；(c)从2-氟-5-[(E/Z)-(3-氧代-2-苯并呋喃-1(3H)-亚基)甲基]苄腈、通过与水合肼反应合成2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苄腈；(d)从2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苄腈、通过与氢氧化钠反应合成2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基甲基)-苯甲酸；(e)将2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基甲基)-苯甲酸与1-(环丙基羰基)哌嗪或其无机酸盐在酰胺偶联剂存在下反应。2.根据权利要求1的方法，其中在合成中不分离(3-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基)膦酸二乙酯。3.根据权利要求1的方法，其中步骤(a)在2-甲基四氢呋喃中进行。4.根据权利要求2的方法，其中步骤(a)在2-甲基四氢呋喃中进行。5.根据权利要求3的方法，其中在步骤(a)中，将2-羧基苯甲醛与亚磷酸二乙酯的钠盐反应，该盐通过将亚磷酸二乙酯加入冷却的叔戊醇钠的2-甲基四氢呋喃溶液而原位形成。6.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·A·米尼尔，A·P·奥特里奇，D·J·隆德斯布拉夫，M·R·哈勒特，K·R·马尔霍兰德，J·D·皮塔姆，D·D·P·拉法恩，I·W·阿什沃思，M·F·琼斯，J·H·谢里曼，
申请(专利权)人：库多斯药物有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB